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Efeito dos anticonvulsivantes aromáticos (carbamazepina, fenitoína e fenobarbital) e de seus areno-óxidos na função e no estresse oxidativo mitocondrial em fígado de rato

Medina, Wanessa Silva Garcia

Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USP; Universidade de São Paulo; Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto 2008-06-06

Acesso online. A biblioteca também possui exemplares impressos.

  • Título:
    Efeito dos anticonvulsivantes aromáticos (carbamazepina, fenitoína e fenobarbital) e de seus areno-óxidos na função e no estresse oxidativo mitocondrial em fígado de rato
  • Autor: Medina, Wanessa Silva Garcia
  • Orientador: Santos, Antonio Cardozo dos
  • Assuntos: Antiepilépticos Aromáticos (Aea); Mitocôndria; Hepatotoxicidade; Fenobarbital; Fenitoína; Estresse Oxidativo; Carbamazepina; Areno-Óxidos; Carbamazepine; Phenobarbital; Oxidative Stress; Arene-Oxides; Mitochondria; Hepatotoxicity; Aromatic Antiepileptic Drugs (Aaed); Phenytoin
  • Notas: Tese (Doutorado)
  • Descrição: O fígado desempenha um papel central na disposição metabólica de vários agentes químicos endógenos e exógenos, incluindo quase todos os fármacos. Neste processo de biotransformação pode ocorrer a formação de metabólitos intermediários altamente reativos que se não forem convenientemente eliminados podem interagir com macromoléculas celulares lesando o órgão. A hepatotoxicidade idiossincrática associada ao uso de antiepilépticos aromáticos (AEA) é bem conhecida e tem sido atribuída ao acúmulo de intermediários tóxicos (areno-óxidos) formados durante a bioativação hepática. Embora a participação de processos imunológicos no mecanismo de ação tóxica dos AEA tenha sido demonstrada, existe a possibilidade de mecanismos adjuvantes envolvendo a toxicidade mitocondrial, evento ainda não explorado na literatura científica. Neste estudo avaliou-se, in vitro, o efeito dos AEA: carbamazepina, fenitoína e fenobarbital, bem como dos seus respectivos metabólitos na função mitocondrial e na indução do estresse oxidativo em mitocôndrias de fígado de rato, como possível mecanismo de ação hepatotóxica desses fármacos. Sistema microssomal hepático de rato foi utilizado para bioativação dos fármacos e produção dos respectivos metabólitos in vitro. Sem a bioativação, somente o fenobarbital (em concentrações elevadas) apresentou efeitos inibidores sobre o estado 3 da respiração, síntese de ATP e potencial de membrana, sem, contudo induzir o estresse oxidativo. Quando bioativados, todos os fármacos apresentaram efeitos sobre a função mitocondrial através de processo mediado por estresse oxidativo. Todos os fármacos bioativados afetaram a respiração mitocondrial, causando diminuição do consumo de oxigênio no estado 3, diminuição do RCR e aumento do consumo de oxigênio no estado 4. Foram também evidenciadas alterações na captação/liberação de cálcio, inibição da síntese de ATP, diminuição do potencial de membrana e inibição do intumescimento mitocondrial induzido pelo cálcio. A oxidação de proteínas e lipídeos mitocondriais foi demonstrada pela formação de proteínas carboniladas, diminuição de proteínas com grupamentos sulfidrila, aumento de malondialdeído (MDA) e pela oxidação da cardiolipina. O sistema de defesa antioxidante mitocondrial também foi afetado, como evidenciado pela diminuição da relação GSH/GSSG (glutationa reduzida/glutationa oxidada). Os resultados sugerem fortemente a participação do dano mitocondrial, mediado pelo estresse oxidativo causado pelos metabólitos dos AEA, no desenvolvimento da hepatotoxicidade idiossincrática induzida por esses fármacos.
  • DOI: 10.11606/T.60.2008.tde-28072008-100024
  • Editor: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USP; Universidade de São Paulo; Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto
  • Data de criação/publicação: 2008-06-06
  • Formato: Adobe PDF
  • Idioma: Português
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