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Efeito anti-proliferativo, pró-apoptótico e anti-esteroidogênico da inibição do complexo TCF/ß-catenina em linhagens celulares tumorais adrenocorticais

Letícia Ferro Leal Sonir Roberto Rauber Antonini

2015

Localização: FMRP - Fac. Medicina de Ribeirão Preto    (Leal, Letícia Ferro )(Acessar)

  • Título:
    Efeito anti-proliferativo, pró-apoptótico e anti-esteroidogênico da inibição do complexo TCF/ß-catenina em linhagens celulares tumorais adrenocorticais
  • Autor: Letícia Ferro Leal
  • Sonir Roberto Rauber Antonini
  • Assuntos: APOPTOSE; LINHAGEM CELULAR; CÓRTEX ADRENAL; CARCINOMA; SISTEMA ENDÓCRINO
  • Notas: Tese (Doutorado)
  • Descrição: Introdução: A ativação da via Wnt/beta-catenina é frequente em TAC, tornando esta via um alvo para terapia molecular. O PNU-74654 (PNU) é um composto que antagoniza o complexo TCF/beta-catenina e inibe a via Wnt/beta-catenina. Objetivos: Avaliar os efeitos in vitro do PNU em linhagens de CAC sobre a viabilidade celular, a apoptose, a expressão da beta-catenina e seus genes-alvo e a esteroidogenese. Métodos: Linhagens celulares de CAC (H295, SW13 e Y1), cultura secundário de TAC pediátrico (GAAG) e controle não-adrenal (HeLa) foram tratadas com PNU (5-200μm) por 24-96h para avaliar o efeito sobre a viabilidade celular (ensaio baseado em MTS), a apoptose (anexina V/citometria de fluxo), a expressão e a localização celular da betacatenina (PCRq, western blot, IF e ICQ), a expressão de genes-alvo da beta-catenina (PCRq: MYC, AXIN2, TCF7, CCND1) e a esteroidogênese adrenal: PCRq- SF1/NR5A1 e CYP21A2, Western blot- STAR e CYP11B2 e RIA: NCI-H295 - cortisol, testosterona, androstenediona e SDHEA; Y1 - corticosterona). Resultados: O PNU diminuiu a viabilidade das células H295 após 96h de tratamento e das células SW13 após 48h de tratamento, mas não reduziu a viabilidade celular de Y1, HeLa e GAAG. Nas células H295, o PNU 10, 50 e 100 μM aumentou a apoptose após 48h de tratamento. Nas células H295, o PNU diminuiu o acúmulo nuclear/citoplasmático da betacatenina após 48h de tratamento, como demonstrado por IF e western blot e diminuiu a expressão do RNAm do gene CTNNB1. Em condições basais, as células Y1 apresentaram acúmulo de membrana e citoplasmático fraco. O PNU não alterou a expressão do gene CTNNB1 em células Y1 e HeLa. Em células H295, o PNU 50 μM aumentou a expressão do RNAm dos genes-alvo da beta-catenina CCND1 e AXIN2 após 48h de tratamento. Em células H295, o PNU diminuiu a expressão do RNAm de CYP21A2 e SF1/NR5A1, a expressão protéica de STAR e Aldosterona sintase e a secreção de cortisol, testosterona
    androstenediona e SDHEA após 24-48h de tratamento e, em células Y1, a secreção de corticosterona. Portanto, o PNU diminuiu a esteroidogênese em linhagens celulares adrenais humana e murina antes da diminuição da viabilidade celular mostrando um potencial efeito direto sobre a secreção de esteróides adrenais. Conclusão: O bloqueio do complexo TCF/beta-catenina diminui a viabilidade celular, aumenta a apoptose e afeta a esteroidogênese em células de CAC. O bloqueio da via Wnt/beta-catenina pode ser uma terapia-alvo promissora para pacientes com CAC
  • Data de criação/publicação: 2015
  • Formato: 106 p anexos.
  • Idioma: Português
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