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Fenótipo senescente em células mesenquimais no contexto da obesidade
Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul 2022
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Título:
Fenótipo senescente em células mesenquimais no contexto da obesidade
Assuntos:
BIOLOGIA
;
BIOLOGIA CELULAR
;
BIOLOGIA MOLECULAR
;
ENVELHECIMENTO CELULAR
;
INFLAMAÇÃO
;
OBESIDADE
Descrição:
A obesidade representa uma doença metabólica crônica de alta prevalência sendo associada ao desenvolvimento de comorbidades que limitam a expectativa de vida. A perda da homeostase fisiológica e o declínio funcional do organismo configuram características centrais do envelhecimento refletidas na obesidade, permeadas pelo quadro de inflamação crônica e sistêmica de baixo grau. A similaridade entre esses processos sugere a sobreposição de mecanismos que modulam sua progressão, destacando-se o papel central da senescência celular, com alterações metabólicas e morfológicas. Conjuntamente, observa-se o desenvolvimento do fenótipo secretor associado a senescência (SASP), composto por fatores pro-inflamatórios, de crescimento e de remodelamento tecidual, implicado na propagação da senescência e na sustentação da inflamação crônica. A disfunção do tecido adiposo caracteriza um elemento central na obesidade, vinculada ao declínio funcional das células tronco adipo-derivadas (ADSC) em decorrência da senescência. Apesar do papel chave das ADSC na regulação da homeostase do tecido adiposo, pouco elucidados são os mecanismos que modulam a senescência prematura dessas no contexto da obesidade. Nesse sentido, o objetivo do presente trabalho foi avaliar características celulares e moleculares associadas ao fenótipo senescente em hADSC frente ao ambiente plasmático de indivíduos portadores de obesidade. Para tanto, culturas de hADSC foram tratadas durante 10 e 18 dias com meio suplementado com plasma de indivíduos portadores de obesidade (grupo PO) ou plasma de indivíduos eutróficos (grupo PE) ou sem suplementação (grupo controle). O grupo PO apresentou uma taxa proliferativa reduzida em relação aos demais, sendo associada a parada de ciclo em G2 e ao aumento da expressão de CDKN1A (p21) após 10 dias de tratamento, seguido pelo aumento da expressão de CDKN2A (p16) após 18 dias de tratamento, denotando a parada permanente do ciclo. Observou-se ainda o aumento da atividade da enzima β-galactosidase associada à senescência (SA-β-gal) ao fim de ambos os tempos, sendo demonstrada uma correlação positiva entre a atividade dessa e a expressão de TRF1 após 10 dias de tratamento. Tendo em vista a ausência de diferença na fosforilação de H2AX, marcador de dano ao DNA, nós avaliamos a ativação de p38-MAPK, aumentada no grupo PO em relação aos demais. Em conformidade a esse resultado, nós demonstramos o aumento da ativação do fator nuclear B (NF-B) no grupo PO, alvo da modulação da via do p38-MAPK, por sua vez associado a maior secreção de IL-6 e IL-8, fatores do SASP, em ambos os tempos. Os dados do presente trabalho reforçam a hipótese de que o ambiente inflamatório observado na obesidade é capaz de suscitar alterações celulares vinculadas ao estabelecimento do fenótipo senescente. Nós especulamos que o estabelecimento e perpetuação da senescência celular em hADSC esteja associado a ativação do eixo p38-MAPK/NF-B, por sua vez vinculado a regulação positiva do SASP. Obesity represents a highly prevalent chronic metabolic disease associated with the development of comorbidities that shorten lifespan. Loss of physiological homeostasis and organismal functional decline are central features of aging reflected on obesity, permeated by a low-grade chronic and systemic inflammatory state. Similarities between both processes suggest overlapped mechanisms driving their progression, being the central role of cellular senescence highlighted, alongside metabolic and morphological alterations. At the same time, it is observed the development of the senescence associated secretory phenotype (SASP), composed of pro-inflammatory, growth, and tissue remodeling factors, thus implicated on senescence spread and sustained chronic inflammation. Adipose tissue dysfunction is a hallmark of obesity related to functional decline of adipose-derived stem cells (ADSC) due to senescence. While ADSC play a key role in regulating tissue homeostasis, little is known regarding the mechanisms that modulate their premature senescence in the obesity context. In this sense, the present study aimed to evaluate cellular and molecular senescence-related characteristics on hADSC exposed to the plasma environment of individuals with obesity. To do so, hADSC cultures were treated for 10 to 18 days with medium supplemented with plasma from individuals with obesity (PO group), or with plasma from eutrophic individuals (PE group), or without plasma (control group). PO group presented a reduced proliferative index compared to the other groups, which was associated with cell cycle arrest in G2 and augmented expression of CDKN1A (p21) at 10 days of treatment, followed by augmented expression of CDKN2A (p16) at 18 days of treatment, denoting permanent cell cycle arrest. Furthermore, it was observed increased activity of the senescence-associated β-galactosidase (SA-β-gal) enzyme at the end of both timepoints, being demonstrated a positive correlation between its activity and TRF1 protein expression at 10 days of treatment. Considering the absence of differences in H2AX phosphorylation levels, a marker of DNA damage, we evaluated the activation of p38-MAPK, improved on PO group compared to the others. In line with this result, we demonstrated augmented activation of nuclear factor B (NF-B) on PO group, a target of p38-MAPK modulatory pathway, which in turn was associated with increased secretion of IL-6 and IL-8, SASP factors, at both time points. The data here presented reinforce the hypothesis that the inflammatory environment observed in obesity can evoke cellular alterations related to senescence phenotype establishment. We speculate that the establishment and perpetuation of cellular senescence in hADSC might be related to the activation of the p38-MAPK/NF-κB axis, thus related to the upregulation of SASP.
Editor:
Pontifícia Universidade Católica do Rio Grande do Sul
Data de criação/publicação:
2022
Idioma:
Português
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