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Efeitos dos inibidores de IDO e TDO na proliferação, migração e invasão de melanomas humanos e na atividade tumoricida de células mononucleares

Branquinho, Maryana Stephany Ferreira

Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USP; Universidade de São Paulo; Faculdade de Ciências Farmacêuticas 2015-10-09

Acesso online. A biblioteca também possui exemplares impressos.

  • Título:
    Efeitos dos inibidores de IDO e TDO na proliferação, migração e invasão de melanomas humanos e na atividade tumoricida de células mononucleares
  • Autor: Branquinho, Maryana Stephany Ferreira
  • Orientador: Campa, Ana
  • Assuntos: Ifn-γ; 1-Metil-Triptofano; Indolamina-2; 3-Dioxigenase; Câncer; Imune Escape; Immuno Escape; 1-Methyl-Tryptophan; Ifn-γ; Cancer; Indoleamine-2; 3-Dioxygenase
  • Notas: Dissertação (Mestrado)
  • Descrição: No câncer, o aumento da expressão das enzimas indolamina 2,3-dioxigenase 1 (IDO1) e triptofano 2,3-dioxigenase (TDO), que convertem o triptofano (Trp) em quinurenina (QUIN), tem sido associado ao mecanismo de imuno escape tumoral e inibidores destas enzimas têm sido considerados como imunoadjuvantes na terapia antitumoral. O mais conhecido deles é o 1-metil-triptofano (1-MT), um inibidor competitivo da IDO e alvo de estudos clínicos. O 1-MT é encontrado nas formas enantioméricas D- e L- e embora o enantiômero 1-L-MT seja mais eficiente na inibição da IDO1 (a isoforma mais ativa em tumores), é o 1-D-MT o enantiômero mais eficiente na redução experimental de tumores. Esse dado sugere que o 1-MT pode ter ações adicionais à inibição da IDO. Neste estudo avaliamos os efeitos diretos dos estereoisomeros, 1-D-MT, 1-L-MT, 1-DL-MT, sobre melanomas humanos e também do composto 680C91 (um inibidor de TDO). Proliferação, migração e invasão são os ensaios usuais in vitro para avaliar como um determinado composto afetaria a progressão tumoral. Observamos que todos os compostos testados possuem algum efeito direto sobre pelo menos um desses parâmetros, sendo que esse efeito varia de acordo com a linhagem. Logo, todos eles possuem ação direta sobre a célula tumoral que deve contribuir com a atividade antineoplásica. Também analisamos os efeitos destes compostos sobre a ação tumoricida de células mononucleares de sangue periférico humano (PBMC). Em co-culturas, observamos que o 1-MT foi capaz de potencializar a atividade tumoricida de PBMC\'s e levou à diminuição da produção de IFN-γ e TNF-α e aumento de IL-10. Essas alterações não cursam com a inibição da produção de QUIN, o que nos faz pensar que esta ação de 1-MT sobre IFN-γ ocorre independente da enzima IDO e que parte dos efeitos antitumorais da 1-MT seja consequência de sua ação sobre a liberação destas citocinas. 1-MT também levou a modificações na concentração de outros metabólitos do Trp. Por fim, a co-cultura por si só aumentou o consumo de ácido xanturênico (XA) e aumentou a produção de ácido quinurênico (KA). Esse resultado parece significativo para a imunologia de tumores dado os efeitos biológicos destes compostos.
  • DOI: 10.11606/D.9.2015.tde-11112015-142104
  • Editor: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USP; Universidade de São Paulo; Faculdade de Ciências Farmacêuticas
  • Data de criação/publicação: 2015-10-09
  • Formato: Adobe PDF
  • Idioma: Português
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