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Quimioterápicos potencialmente ativos em endemias tropicais e tuberculose: estudos de QSAR na série de 5-nitroderivados benzidrazídicos e o planejamento de pró-fármacos de ação prolongada

Rando, Daniela Gonçales

Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USP; Universidade de São Paulo; Faculdade de Ciências Farmacêuticas 2005-05-19

Acesso online. A biblioteca também possui exemplares impressos.

  • Título:
    Quimioterápicos potencialmente ativos em endemias tropicais e tuberculose: estudos de QSAR na série de 5-nitroderivados benzidrazídicos e o planejamento de pró-fármacos de ação prolongada
  • Autor: Rando, Daniela Gonçales
  • Orientador: Ferreira, Elizabeth Igne
  • Assuntos: Antiparasitários; Planejamento De Fármacos; Quimioterápicos (Planejamento); Quitosana; Nitroderivados; Relações Quantitativas Entre Estrutura Química E Atividade Biológica; Síntese Paralela; Tuberculostáticos; Pró-Fármacos; Quantitative Relations Between Chemical Structure And Biological Activity; Pro-Drugs; Pharmaceutical Planning; Parallel Synthesis; Nitroderivatives; Chitosan; Chemotherapeutic Agents (Planning); Antiparasitics; Tuberculostatics
  • Notas: Tese (Doutorado)
  • Descrição: Malária, doença de Chagas e leishmaniose, consideradas doenças negligenciadas, e tuberculose, infecção bacteriana reemergente, que grassa em diversas regiões do mundo, constituem-se grandes desafios médico-sociais para os países acometidos. Nitroderivados são substâncias utilizadas na terapêutica como antimicrobianos de amplo espectro. O mecanismo de ação proposto para estes compostos engloba a redução do grupo nitro por nitrorredutases inespecíficas, levando à produção de radicais livres. Estes, altamente reativos, reagiriam, por sua vez, com macromoléculas, organelas, membranas e mesmo ácidos nucléicos danificando-os irreversivelmente e levando o microrganismo - bactérias e parasitos -- à morte. No caso particular da doença de Chagas, a redutase envolvida na redução seria a tripanotiona redutase, que poderia ser inibida por estes compostos. Compostos 5-nitro-2-heterocíclicos benzidrazídicos são derivados estudados como antibacterianos e antiparasitários. Sabe-se que alterações na posição 2 dos anéis 5-nitrofurânicos interferem com o potencial redox do grupo nitro e, assim, com a atividade biológica destes compostos. Com base nesta informação e supondo que a estrutura destas moléculas seja completamente ressonante, propôs-se a síntese de série de derivados 5-nitro-heterocíclicos benzidrazídicos variando-se a estrutura dos análogos em dois pontos principais: substituições no anel benzênico da estrutura e o tipo de anel heterocíclico ligado diretamente ao grupo nitro. Com relação ao tipo de anel ligado ao grupo nitro foram propostos derivados 5-nitrofurânicos e 5-nitrotiofênicos. Quanto aos substituintes no anel benzênico propuseram-se derivados mono e dissubstituídos nas posições meta e para de acordo com suas contribuições eletrônicas e hidrofóbicas para o sistema. Para tanto foram utilizados os parâmetros físico-químicos π e σ. Para analisar o efeito das modificações na atividade biológica destes compostos aplicou-se a metodologia de Topliss como ponto de partida para a análise quantitativa, QSAR-2D, pelo método misto de Hansch-Free Wilson. A biblioteca planejada foi obtida por síntese paralela em solução, empregando-se sintetizadores paralelos automatizados. Foram obtidos 56 derivados, que foram purificados, caracterizados estruturalmente e, então, analisados frente a quatro microrganismos: Plasmodium falciparum, Leishmania donovani, Trypanosoma cruz e Mycobacterium tuberculosis. Os estudos de QSAR-2D revelaram importância significativa do tipo de anel heterocíclico ligado ao grupo nitro para a atividade destes compostos. Não foi possível, entretanto, obter correlação das atividades com as substituições realizadas no anel aromático, o que levou ao arrolamento de diferentes hipóteses, incluindo aquelas relativas à deslocalização eletrônica nas estruturas estudadas. Estas hipóteses, bem como os resultados sobre a influência do tipo de anel heterocíclico ligado ao grupo nitro nas atividades biológicas estudadas fornecem subsídios para novos projetos de pesquisa dedicados à exploração das informações obtidas neste trabalho.
  • DOI: 10.11606/T.9.2017.tde-31082017-152110
  • Editor: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USP; Universidade de São Paulo; Faculdade de Ciências Farmacêuticas
  • Data de criação/publicação: 2005-05-19
  • Formato: Adobe PDF
  • Idioma: Português
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