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Planejamento de inibidores da enzima cruzaína de Trypanosoma cruzi candidatos a fármacos contra a doença de Chagas

Souza, Mariana Laureano De

Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USP; Universidade de São Paulo; Instituto de Física de São Carlos 2017-05-16

Acesso online. A biblioteca também possui exemplares impressos.

  • Título:
    Planejamento de inibidores da enzima cruzaína de Trypanosoma cruzi candidatos a fármacos contra a doença de Chagas
  • Autor: Souza, Mariana Laureano De
  • Orientador: Andricopulo, Adriano Defini
  • Assuntos: Química Medicinal; Planejamento De Fármacos; Doença De Chagas; Cruzaína; Trypanosoma Cruzi; Cruzain; Chagas´ Disease; Drug Design; Medicinal Chemistry
  • Notas: Tese (Doutorado)
  • Descrição: A doença de Chagas, uma infecção causada pelo protozoário Trypanosoma cruzi, é um grave problema de saúde pública. Atualmente, cerca de dez milhões de pessoas em todo o mundo estão infectadas, sendo que a situação é mais crítica na América Latina, onde a doença é endêmica. A necessidade de novas alternativas terapêuticas é grande, pois os fármacos disponíveis apresentam sérias limitações, como baixa eficácia e alta toxicidade. A enzima cruzaína, uma cisteíno-protease essencial à sobrevivência do parasita, é considerada um importante alvo para o desenvolvimento de novos agentes antichagásicos. Neste trabalho, o objetivo foi o desenvolvimento de novos inibidores da enzima cruzaína empregando como modelo um composto hit (1) com propriedades anti-T. cruzi. Este inibidor competitivo (um derivado imidazólico), que apresenta elevada potência e afinidade contra a enzima alvo (IC50 = 1 µM e Ki = 120 nM, respectivamente), foi identificado em trabalhos anteriores de nosso grupo por meio da integração de técnicas computacionais (triagem virtual) e experimentais (avaliação bioquímica in vitro). A presente proposta de planejamento molecular, empregando métodos de química medicinal, levou a investigação de padrões estruturais explorando a complementaridade entre as moléculas pequenas e os resíduos de aminoácidos dos subsítios da cruzaína. Um conjunto promissor de 38 compostos foi planejado, sintetizado e avaliado em ensaios in vitro frente à enzima cruzaína e posteriormente, contra o parasita. Entre os derivados do composto hit (1), que apresentaram valores de IC50 contra a enzima alvo na faixa nano- e micromolar, destaca-se o composto 14 (IC50 = 120 nM e Ki = 20 nM), um inibidor competitivo, potente e de alta afinidade contra a enzima alvo, que também apresentou atividade in vitro e in vivo contra o parasita. A integração de métodos experimentais e computacionais foi útil no processo de otimização de inibidores inéditos da cruzaína. As relações entre a estrutura e atividade obtidas são de grande relevância para o desenvolvimento de candidatos a novos fármacos para a terapia da doença de Chagas.
  • DOI: 10.11606/T.76.2017.tde-11092017-163853
  • Editor: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USP; Universidade de São Paulo; Instituto de Física de São Carlos
  • Data de criação/publicação: 2017-05-16
  • Formato: Adobe PDF
  • Idioma: Português
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