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Síntese, atividades biológicas e estudo de relação estrutura-atividade de piperamidas

Fokoue, Harold Hilarion

Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USP; Universidade de São Paulo; Instituto de Química 2015-01-15

Acceso en línea. La biblioteca tiene también copias físicas.

  • Título:
    Síntese, atividades biológicas e estudo de relação estrutura-atividade de piperamidas
  • Autor: Fokoue, Harold Hilarion
  • Orientador: Kato, Massuo Jorge; Scotti, Marcus Tullius
  • Materias: Amidas; Relação Estrutura-Atividade; Quimiometria; Derivados Sintéticos; Atividades Biológicas; Ancoragem Molecular; Biological Activities; Chemometrics; Molecular Docking; Amides; Structure-Activity Relationship; Synthetic Derivatives
  • Notas: Tese (Doutorado)
  • Descripción: As estruturas e propriedades biológicas das amidas piplartina e a piperina, isoladas respectivamente de Piper tuberculatum e P. nigrum, inspiraram a síntese de 89 derivados e 7 esters estruturalmente relacionadas. As preparações envolveram metodologias tradicionais e os compostos purificados tiveram suas estruturas caracterizadas por análises espectroscópicas e espectrométricas. Os estudos de fragmentação por IE e IES indicaram a clivagem preferencial da ligação N-CO no caso das cinamamidas, dienamidas e cinamimidas. Estudos computacionais envolvendo afinidade protônica e energias de ligação confirmaram a fragmentação preferencial da ligação amídica para as amidas. A citotoxicidade de 89 substâncias foi avaliada contra três células leucêmicas (K562, Nalm6 e Raji) e a partir dos valores de IC50 foram realizados estudos de relação estrutura-atividade (SAR). As linhagens K562 e a Nalm6 foram a mais resistente e vulnerável, respectivamente, e as amidas piplartina (1a), N-Ciclohexil-N-(ciclohexilcarbamoil)-3-(3,4,5-trimetoxifenil)propanamida (1n), e (E)-N,N-dibutil-3-(3,4-dimetoxifenil)acrilamida (13h) foram as mais ativas com IC50 de 0,34 µM; 0,84 µM e 1,88 µM contra K562 e (E)-N-ciclohexil-N-(ciclohexilcarbamoil)-3-(3,4-dimetoxifenil)acrylamida (13i) com IC50 de 0,98 µM contra Nalm6. A avaliação de atividade leishmanicida de 18 substâncias não se mostrou promissora. As abordagens qualitativas e quantitativas foram feitas baseadas nos descritores moleculares gerados pelo programa VolSurf+. A partir de métodos quimiométricos tais com PLS, algoritmo genético, árvores de decisão foi possível gerar modelos para correlacionar às propriedades moleculares com a atividade biológica. As propriedades de absorção, distribuição, metabolismo e excreção e os equilíbrios entres as regiões hidrofílicas e hidrofóbicas foram importantes para atividade citotóxica. O estudo de ancoragem molecular mostrou que as amidas (E)-N,N-dibutil-3-(3,4,5-trimetoxifenil)acrilamida (1l), 1n, (E)-3-(4-clorofenil)-N-ciclohexil-N-(ciclohexilcarbamoil)acrilamida (5a), 13h e 13i podem atuar como inibidores das histonas desacetilases particularmente HDAC4 e HDAC8.
  • DOI: 10.11606/T.46.2015.tde-25032015-105445
  • Editor: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USP; Universidade de São Paulo; Instituto de Química
  • Fecha de creación: 2015-01-15
  • Formato: Adobe PDF
  • Idioma: Portugués
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