Aspectos clínicos e moleculares da hiperplasia adrenal macronodular independente de ACTH em sua forma familial

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Título:
Aspectos clínicos e moleculares da hiperplasia adrenal macronodular independente de ACTH em sua forma familial
Autor: Alencar, Guilherme Asmar
Orientador: Fragoso, Maria Candida Barisson Villares
Assuntos: Receptores De Superfície Celular; Sinais E Sintomas; Polimorfismo De Nucleotídeo Único; Meningioma; Síndrome De Cushing/Diagnóstico; Ligação Genética; Hiperplasia Adrenal Macronodular Independente De Acth Familial; Síndrome De Cushing/Etiologia; Síndrome De Cushing/Genética; Técnicas De Genotipagem; Tomografia; Tomografia Por Emissão De Pósitrons E Tomografia Computadorizada; Signs And Symptoms; Cushing'S Syndrome /Genetics; Receptors Cell Surface; Positron-Emission Tomography And Computed Tomography; Polymorphism Single Nucleotide; Genotyping Techniques; Genetic Linkage; Familial Acth-Independent Macronodular Adrenal Hyperplasia; Cushing'S Syndrome/Etiology; Cushing'S Syndrome/Diagnosis; Tomography
Notas: Tese (Doutorado)
Descrição: INTRODUÇÃO: A hiperplasia adrenal macronodular independente de ACTH (AIMAH) é uma doença rara, caracterizada pela presença de macronódulos funcionantes nas adrenais e por uma produção aumentada, autônoma e sustentada de cortisol. Constitui uma causa incomum de síndrome de Cushing (SC). A forma esporádica da doença parece ser a mais frequente, no entanto, se desconhece a real prevalência de sua forma familial. Apesar de ser uma entidade clínica conhecida há quase 50 anos, o processo fisiopatológico que culminaria com a AIMAH, as alterações genéticas predisponentes e aspectos clínicos, laboratoriais e radiológicos relevantes da doença ainda não foram elucidados de forma clara. O diagnóstico recente de uma grande família portadora da doença viabilizou a realização do presente trabalho. OBJETIVOS: 1) Caracterizar a evolução da AIMAH em sua forma familial, correlacionando as manifestações clínicas, os dados laboratoriais e os achados radiológicos; 2) investigar a possível associação entre a AIMAH e a ocorrência de meningiomas intracranianos; 3) avaliar a atividade metabólica das adrenais hiperplasiadas na AIMAH; 4) definir o padrão de herança genética da doença na família estudada; e 5) mapear regiões cromossômicas e loci potencialmente relacionados à etiologia genética da AIMAH familial. MÉTODOS: 96 membros da família estudada foram inicialmente submetidos a uma avaliação clínica e laboratorial pormenorizada. Em seguida, foram realizados exames de tomografia computadorizada para a caracterização radiológica das adrenais. Exames de ressonância magnética e de tomografia por emissão de pósitrons com fluordesoxiglicose marcada, acoplada à tomografia computadorizada (18F-FDGPET/CT) foram realizados em pacientes com as formas familial e esporádica da doença para, respectivamente, investigar a presença de meningiomas intracranianos e caracterizar a atividade metabólica das adrenais hiperplasiadas. Foram também realizados testes in vivo para a pesquisa de receptores hormonais aberrantes nos pacientes com a forma familial da doença. Em uma outra etapa do estudo, diferentes técnicas de biologia molecular foram empregadas para a investigação da etiologia genética da AIMAH familial. Desta forma, realizou-se: o sequenciamento do gene do receptor do ACTH (MC2R), um estudo de ligação genética utilizando microssatélites específicos, um estudo de ligação genética em escala genômica utilizando polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs) e o sequenciamento de genes suspeitos. RESULTADOS: A avaliação dos indivíduos pertencentes à genealogia permitiu o diagnóstico de 15 casos da doença (7 mulheres e 8 homens) em três gerações consecutivas. A AIMAH era transmitida para as gerações subsequentes tanto pelo sexo masculino como feminino e acometia cerca de metade dos irmãos em alguns segmentos da família. A idade média ao diagnóstico da doença foi de 52,8 +-11,3 anos (32 a 74 anos) e cerca de 86% (12/14) desses pacientes apresentavam SC subclínica. As dosagens do cortisol salivar à meia-noite e do cortisol em urina de 24 horas demonstraram baixa sensibilidade (21% e 14%, respectivamente) para o diagnóstico da doença em sua forma familial. O valor do ACTH plasmático encontrava-se baixo ( < 10 pg/mL) em 46% (5/11) dos pacientes doentes. Em cerca de 62% (8/13) dos casos, foi demonstrada uma redução do valor sérico do sulfato de desidroepiandrosterona (SDHEA). Por regressão logística simples, foi observado que a probabilidade (odds ratio) de um indivíduo apresentar a doença na família era maior diante da presença de pletora, após o diagnóstico de diabetes ou pré-diabetes ou diante do relato de ganho ponderal progressivo. O espessamento de ambas as adrenais associado à presença de nódulos bilaterais foi o achado radiológico mais frequente na forma familial da doença. No entanto, em um terço dos pacientes (5/15) foram encontradas alterações radiológicas em somente uma das adrenais. Durante os testes in vivo para pesquisa de receptores hormonais aberrantes, foram observadas, com frequência, respostas distintas entre os indivíduos doentes pertencentes à família. Nos pacientes submetidos ao exame de ressonância magnética, foram demonstradas imagens típicas de meningiomas intracranianos em um terço (5/15) dos casos. No exame 18F-FDG-PET/CT, foi observado um aumento da atividade metabólica das adrenais hiperplasiadas, tanto nos pacientes com SC manifesta como naqueles com a forma subclínica da doença. O estudo molecular permitiu delimitar nos cromossomos 16 e 11 algumas regiões genômicas potencialmente relacionadas à etiologia genética da AIMAH familial. O sequenciamento de alguns genes suspeitos (GPR56, GPR97 e GPR114), localizados nessas regiões, não demonstrou a presença de mutações. CONCLUSÕES: Na genealogia estudada, o padrão de transmissão da AIMAH foi autossômico dominante, e a SC subclínica foi a forma mais frequente de manifestação da doença. O teste de supressão com 1 mg de dexametasona via oral à meia-noite demonstrou ser o exame laboratorial de escolha para a avaliação inicial dos pacientes suspeitos de apresentarem AIMAH familial, em função, sobretudo, da baixa sensibilidade do cortisol salivar à meia-noite e do cortisol urinário para o diagnóstico da doença. Valores normais do ACTH plasmático foram um achado laboratorial frequente na AIMAH familial e valores baixos do SDHEA sérico demonstraram ser um indício relativamente precoce da SC subclínica associada à doença. Diferentes padrões radiológicos foram demonstrados nas tomografias das adrenais dos pacientes com AIMAH familial, não sendo infrequente a presença de assimetria entre as duas glândulas. Os resultados dos testes in vivo para a pesquisa de receptores hormonais aberrantes foram mais condizentes com a hipótese de que a expressão desses receptores seria um epifenômeno do processo fisiopatológico, resultante da proliferação e desdiferenciação celular. Uma alta prevalência de meningiomas intracranianos foi observada nos pacientes com AIMAH, tanto na forma familial da doença como na forma esporádica. Demonstrou-se também, pela primeira vez, que as adrenais na AIMAH podem exibir uma captação aumentada de 18F-FDG no exame de PET/CT, de forma semelhante às metástases e aos carcinomas da glândula. Por fim, foram delimitadas no cromossomo 16 (16p12.1, 16p11.2, 16q12.1, 16q13 e 16q21) e no cromossomo 11 (11q23.1) as principais regiões do genoma suspeitas de estarem ligadas à etiologia genética da AIMAH familial (genoma de referência: NCBI36/hg18)
DOI: 10.11606/T.5.2013.tde-03122013-091817
Editor: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USP; Universidade de São Paulo; Faculdade de Medicina
Data de criação/publicação: 2013-10-14
Formato: Adobe PDF
Idioma: Português

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Alencar, Guilherme Asmar

Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USP; Universidade de São Paulo; Faculdade de Medicina 2013-10-14

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