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Papel da oncoproteína I2PP2A/SETna regulação da autofagia em linhagens celulares de câncer de cabeça e pescoço

Marinaldo Pacífico Cavalcanti Neto Carlos Curti; Andréia Machado Leopoldino

2017

Localização: FMRP - Fac. Medicina de Ribeirão Preto    (Cavalcanti Neto, Marinaldo Pacífico )(Acessar)

  • Título:
    Papel da oncoproteína I2PP2A/SETna regulação da autofagia em linhagens celulares de câncer de cabeça e pescoço
  • Autor: Marinaldo Pacífico Cavalcanti Neto
  • Carlos Curti; Andréia Machado Leopoldino
  • Assuntos: NEOPLASIAS DE CABEÇA E PESCOÇO; APOPTOSE; CÉLULAS -- DESTRUIÇÃO
  • Notas: Tese (Doutorado)
  • Descrição: A proteína SET (I2PP2A) encontra-se acumulada em carcinoma epidermóide de cabeça e pescoço (CECP) e o seu knockdown por RNA de interferência (siRNA) sensibilizou à morte células CECP em cultura sob estresse oxidativo. As células tumorais apresentam mecanismos para escapar da morte sob condições adversas, e a autofagia é uma estratégia de sobrevivência. Visando entender a participação da proteína SET na regulação da autofagia/mitofagia em CECP, avaliamos os efeitos da redução, por meio de siRNA, dos níveis da proteína SET em linhagens celulares de CECP, a saber Cal27, HN12 e HN13, mediante estimulo ou não com o indutor de autofagia PP242 (na maioria dos experimentes), bem como da super-expressão da proteína sobre o fluxo autofágico na linhagem celular não tumoral NOK-SI (Normal Oral Keratinocyte- spontaneously immortalized). As linhagens CECP com knockdown da SET apresentaram acentuado fluxo autofágico, principalmente sob estímulo autofágico com PP242, caracterizado por acúmulo de LC3B e p62 em presença de cloroquina. A disfunção mitocondrial promove fissão e mitofagia. Em presença de PP242 ou do desacoplador mitocondrial valinomicina, células CECP com knockdown da SET apresentaram aumento da mitofagia, caracterizada por degradação de proteínas mitocondriais, em associação com intensa co-localização entre marcadores de autofagia e mitocôndrias. Análise por microscopia eletrônica revelou que o knockdown da SET promoveu por si alterações mitocondriais, caracterizadas pela presença de estruturas vacuolares e redução de cristas. Em combinação com PP242, intensa formação vacuolar e fragmentação celular foram reveladas. O efeito foi acompanhado por redução da viabilidade celular e ativação da apoptose, associados ao comprometimento da sinalização de sobrevivência relacionada com a via AKT-mTOR, assim como ativação da via
    AMPKα-ULK1, ambas envolvidas na regulação de autofagia. Inibição farmacológico ou genética da autofagia protegeu as células Cal27 com redução de SET da morte por apoptose. As modificações pós-traducionais das histórias regulam autofagia. O knockdown da SET em células CECP foi acompanhada de aumento da acetilação da historia H4 no resíduo Lys12, além de redução nos níveis de HDAC6, principalmente nas mitocôndrias. A superexpressão da SET na linhagem NOK-SI resultou em bloqueio do fluxo autofágico, além de modulação negativa da acetilação da histona H4, e aumento nos níveis de HDAC6. Estes resultados sugerem SET como novo regulador de autofagia/mitofagia em células de CECP
  • Data de criação/publicação: 2017
  • Formato: 119 p.
  • Idioma: Português
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