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Influência do nifedipino na disposição cinética dos enantiômeros da venlafaxina e seus metabólitos em voluntários sadios

Tozatto, Eduardo

Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USP; Universidade de São Paulo; Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto 2012-06-01

Acesso online. A biblioteca também possui exemplares impressos.

  • Título:
    Influência do nifedipino na disposição cinética dos enantiômeros da venlafaxina e seus metabólitos em voluntários sadios
  • Autor: Tozatto, Eduardo
  • Orientador: Lanchote, Vera Lucia
  • Assuntos: Enantiômeros; Venlafaxina; Farmacocinética; Metabolismo; Nifedipino; Pharmacokinetics; Nifedipine; Metabolism; Enantiomers; Venlafaxine
  • Notas: Tese (Doutorado)
  • Descrição: A venlafaxina é um fármaco usado no tratamento da depressão e dos transtornos de ansiedade generalizada. É disponível na clínica na forma de mistura racêmica dos enantiômeros S-(+) e R-(-) em formulação de liberação controlada. O enantiômero S-(+) inibe a recaptação da serotonina, enquanto o enantiômero R-(-) inibe a recaptação da serotonina e da norepinefrina. A venlafaxina é biotransformada pelo CYP2D6 e CYP2C19 em seu principal metabólito, O-desmetilvenlafaxina, o qual apresenta atividade farmacológica semelhante à venlafaxina. Outros metabólitos da venlafaxina, dependentes do CYP3A4, incluem a N-desmetilvenlafaxina e a N,O-di-desmetilvenlafaxina. A absorção e a distribuição da venlafaxina são moduladas pela ação da glicoproteina-P. O nifedipino, um fármaco da classe dos inibidores dos canais de cálcio, é descrito como inibidor da glicoproteina-P. O presente estudo investiga a influência do nifedipino na disposição cinética e no metabolismo da venlafaxina em voluntários sadios caracterizados como portadores de atividade normal do CYP3A (omeprazol como fármaco marcador) e fenotipados como metabolizadores rápidos do CYP2C19 (omeprazol como fármaco marcador) e do CYP2D6 (metoprolol como fármaco marcador). Os voluntários investigados receberam, em estudo cruzado e randomizado, dose única oral de 150 mg de venlafaxina racêmica (Fase 1) e 40 mg de nifedipino associada com dose única oral de 150 mg de venlafaxina racêmica (Fase 2). Foram coletadas amostras seriadas de sangue até 72 horas após a administração dos fármacos para o estudo farmacocinético. As concentrações plasmáticas dos enantiômeros da venlafaxina e de seus metabólitos foram determinadas por LC-MS/MS utilizando a coluna Chirobiotic V com fase móvel constituída de mistura de metanol: solução aquosa de acetato de amônio 15 mmol/L pH 6,0 (80:20, v/v). A farmacocinética da venlafaxina mostrou-se enantiosseletiva com acúmulo plasmático (AUC 526,0 vs 195,7 ng.h/mL) e menores valores de clearance (Cl/f 142,67 vs 408,01 L/h) para o enantiômero S-(+). A disposição cinética do metabólito ativo O-desmetilvenlafaxina apresentou enantiosseletividade apenas no parâmetro concentração plasmática máxima com observação de maiores valores para o enantiômero R-(-) (Cmax 69,33 vs 56,94 ng/mL). A disposição cinética da N,O-di-desmetilvenlafaxina também mostrou-se enantiosseletiva apenas para o parâmetro concentração plasmática máxima, mas com observação de maiores valores para o enantiômero S-(+) (Cmax 7,08 vs 4,61 ng/mL). A administração de dose única oral de 40 mg de nifedipino não alterou a farmacocinética de ambos os enantiômeros da venlafaxina e de seus metabólitos O-desmetilvenlafaxina e N,O-di-desmetilvenlafaxina, seja utilizando teste estatístico não paramétrico (teste de Wilcoxon para dados pareados, p < 0,05), seja avaliando o IC 90% das razões das médias geométricas de AUC e Cmax (Fase 2/Fase 1). Os dados obtidos evidenciam que o nifedipino na dose de 40 mg não age como um inibidor da P-gp
  • DOI: 10.11606/T.60.2012.tde-29062012-155603
  • Editor: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USP; Universidade de São Paulo; Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto
  • Data de criação/publicação: 2012-06-01
  • Formato: Adobe PDF
  • Idioma: Português
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