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O papel de galectina-3 na via de sinalização Notch, angiogênese tumoral e resistência a quimioterápicos

Sofia Nascimento dos Santos Emerson Soares Bernardes

2015

Localização: FM - Fac. Medicina    (W4.DB8 SP.USP FM-2 S233pa 2015 )(Acessar)

  • Título:
    O papel de galectina-3 na via de sinalização Notch, angiogênese tumoral e resistência a quimioterápicos
  • Autor: Sofia Nascimento dos Santos
  • Emerson Soares Bernardes
  • Assuntos: NEOPLASIAS MAMÁRIAS; PROTEÍNAS PROTO-ONCOGÊNICAS; CÉLULAS CULTIVADAS DE TUMOR; NEOPLASIAS DO SISTEMA DIGESTÓRIO; ANTINEOPLÁSICOS; NEOVASCULARIZAÇÃO PATOLÓGICA; Breast Neoplasms; Drug Resistance Neoplasm; Galetin-3; Neoplasias Gástricas; Neovascularization Pathologic; Receptores Notch; Resistência A Medicamentos Antineoplásicos; Stomach Neoplasms
  • Notas: Tese (Doutorado)
  • Descrição: A galectina-3, um membro da família das proteínas de ligação a glicanas, tem sido objeto de intensa pesquisa nos últimos anos devido ao seu importante papel na biologia tumoral, como a proliferação, transformação, apoptose, angiogênese, adesão, invasão e metástase tumoral. As diferentes funções de galectina-3 nas células tumorais resultam das suas diversas localizações inter- e subcelulares que lhe permite interagir com diferentes proteínas. Esta tese teve como objetivo identificar um papel específico de galectina-3 na regulação da via de sinalização Notch, que cada vez mais tem sido associada com a progressão tumoral e angiogênese. Inicialmente, demonstramos que galectina-3 interage com o receptor Notch-1 e modula diferencialmente a ativação da via pelos ligantes DLL4 e Jagged1. A galectin-3 regulou a expressão dos ligantes de Notch assim como o receptor Notch-1 e extracelularmente recuperou a ativação de Notch na ausência de galectina-3 endógena. Em câncer gástrico humano, a galectina-3 encontrou-se positivamente correlacionada com a expressão de Jagged1, enquanto que a galectina-1, um outro membro da família das galectinas, foi positivamente correlacionado com DLL4. De seguida estudou-se o papel biológico da regulação da via Notch pela galectina-3 na angiogênese. Demonstramos que nas células endoteliais, galectina-3 liga e aumenta a meia vida de Jagged1 promovendo a ativação preferencial da Jagged1/Notch em vez de DLL4/Notch de uma forma independente de VEGF. Verificamos que condições de hipóxia alteraram a expressão de
    galectina-3 assim como o status de glicosilação das células endoteliais de forma a promover a ativação de Jagged1/Notch e o aumento de angiogênese. A superexpressão de Jagged1 num modelo de carcinoma de pulmão de Lewis, acelerou o crescimento tumoral in vivo que foi inibido em camundongos Lgals3-/-. Por fim, avaliou-se o papel de galectina-3 na resistência das células tumorais a quimioterápicos. Observamos que a expressão de sialil-Tn, um produto biossintético da ST6GalNAc-I, diminuiu in vitro como in vivo a presença e os sítios de ligação de galectina-3 na superfície da células levando à sua acumulação no meio intracelular. Extracelularmente, galectina-3 não levou à indução de morte celular, no entanto contribuiu para a morte induzida por quimioterápicos. As células expressando sialil-Tn encontraram-se protegidas. Em amostras de tumor gástrico, os sítios de ligação de galectina-3 encontraram-se negativamente correlacionados com a expressão de sialil-Tn. Este conhecimento possui implicações diretas no desenvolvimento de estratégias visando o controle do crescimento tumoral e angiogênese e abre novas perspectivas no combate à resistência tumoral à terapia
  • Data de criação/publicação: 2015
  • Formato: 165 p.
  • Idioma: Português;Inglês
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