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Molecular basis of hereditary cystic kidney diseases; Bases moleculares e celulares das nefropatias hereditárias císticas

Amaral, Andressa Godoy; Onuchic, Luiz Fernando

Revista de Medicina; v. 94 n. 4 (2015); 263-281

Universidade de São Paulo. Faculdade de Medicina 2015-12-22

Acesso online

  • Título:
    Molecular basis of hereditary cystic kidney diseases; Bases moleculares e celulares das nefropatias hereditárias císticas
  • Autor: Amaral, Andressa Godoy; Onuchic, Luiz Fernando
  • Assuntos: Doenças Renais Císticas; Mutação/Genética; Rim Policístico Autossômico Recessivo; Rim Policístico Autossômico Dominante; Kidney Diseases; Cystic; Mutation/Genetics; Polycystic Kidney Autosomal Recessive; Polycystic Kidney Autosomal Dominante
  • É parte de: Revista de Medicina; v. 94 n. 4 (2015); 263-281
  • Descrição: The inherited cystic nephropathies (ICNs) are caused by gene mutations determinant to the development of renal epithelial cell abnormalities, alterations that create the biological conditions necessary to cyst formation. The identification of genes mutated in these diseases and the characterization of their protein products have been allowing the elucidation of mechanisms involved in their pathogenesis. The current review focus on the genetic basis and molecular pathogenesis of such illnesses, though it also briefly addresses clinical and epidemiological aspects of the ICNs with higher medical and socioeconomical impact. Within this disease set, we will approach autosomal dominant polycystic kidney disease, autosomal recessive polycystic kidney disease, nephronophthises, autosomal dominant tubule-interstitial kidney disease, von Hippel-Lindau disease, and tuberous sclerosis complex. These ICNs present overlapping of clinical manifestations and share pathways and molecular defects. Among their common features, we will focus on the central role of abnormalities affecting the primary apical cilium and intracellular signaling pathways responsible for fundamental alterations in cell phenotype. When highlighting the advances in molecular and cellular pathogenesis of ICNs, we will critically discuss the establishment, the roles and the implications of the defective cytosolic calcium homeostasis; hyperproliferative cell response to cyclic AMP; high cell proliferation and apoptosis rates; extracellular matrix alterations; cell polarity abnormalities; and transepithelial fluid secretion. The knowledge accumulated in the last two decades brought a new molecular and cellular scenario to the ICNs, creating the required platform to develop preclinical assays. Such studies, in turn, have been supporting the performance of robust clinical trials which have been opening promising therapeutic perspectives.
    As nefropatias hereditárias císticas (NHCs) são causadas por mutações gênicas determinantes ao desenvolvimento de anormalidades nas células renais epiteliais, alterações que criam as condições biológicas necessárias à formação cística. A identificação de genes mutados nessas enfermidades e a caracterização de seus produtos proteicos vêm permitindo a elucidação de mecanismos envolvidos em sua patogênese. Esta revisão tem como foco as bases genéticas e a patogênese molecular dessas enfermidades, embora também aborde brevemente aspectos clínicos e epidemiológicos das NHCs de maior impacto médico e socioeconômico. Dentro deste conjunto de moléstias, abordaremos a doença renal policística autossômica dominante, doença renal policística autossômica recessiva, nefronoftises, doença renal túbulo-intersticial autossômica dominante, doença de von Hippel-Lindau e complexo esclerose tuberosa. Essas NHCs possuem sobreposição de manifestações clínicas e compartilham vias e defeitos moleculares. Entre suas características comuns, destacaremos o papel central de anormalidades no cílio apical primário e de vias de sinalização intracelular responsáveis por alterações fundamentais do fenótipo celular. Ao apresentar os avanços obtidos na patogênese molecular e celular das NHCs, discutiremos criticamente o estabelecimento, os papeis e as implicações da homeostase defeituosa de cálcio citosólico; resposta celular hiperproliferativa ao AMP cíclico; taxas elevadas de proliferação celular e apoptose; alterações da matriz extracelular; alterações da polaridade celular; e secreção transepitelial de fluido. O conhecimento acumulado nas últimas duas décadas trouxe um novo contexto molecular e celular às NHCs, capaz de criar a plataforma de conhecimento necessária para o desenvolvimento de ensaios pré-clínicos. Tais ensaios, por sua vez, vêm amparando a condução de estudos clínicos robustos, os quais têm aberto perspectivas terapêuticas promissoras.
  • Títulos relacionados: https://www.revistas.usp.br/revistadc/article/view/108795/107223
  • Editor: Universidade de São Paulo. Faculdade de Medicina
  • Data de criação/publicação: 2015-12-22
  • Formato: Adobe PDF
  • Idioma: Português
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