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Polimorfismos em genes envolvidos na farmacodinâmica de tacrolimo e everolimo e sua relação com a resposta ao tratamento imunossupressor, em receptores de transplante renal

Salazar, Antony Brayan Campos

Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USP; Universidade de São Paulo; Faculdade de Ciências Farmacêuticas 2017-12-01

Acesso online. A biblioteca também possui exemplares impressos.

  • Título:
    Polimorfismos em genes envolvidos na farmacodinâmica de tacrolimo e everolimo e sua relação com a resposta ao tratamento imunossupressor, em receptores de transplante renal
  • Autor: Salazar, Antony Brayan Campos
  • Orientador: Hirata, Rosario Dominguez Crespo
  • Assuntos: Farmacogenética; Imunossupressores; Transplante Renal; Immunosuppressive Drugs; Kidney Transplant; Pharmacogenetics
  • Notas: Dissertação (Mestrado)
  • Descrição: O monitoramento de imunossupressores, como os inibidores de calcineurina ou de mTOR, é essencial para evitar desfechos clínicos desfavoráveis, em receptores de transplante renal. Polimorfismos em genes envolvidos na farmacocinética têm sido associados com variabilidade na resposta a imunossupressores, porém o papel de polimorfismos em genes envolvidos na farmacodinâmica é pouco conhecido. O objetivo deste estudo foi investigar a influência de polimorfismos de MTOR, PPP3CA, FKBP1A, FKBP2 e FOXP3, genes envolvidos na farmacodinâmica de imunossupressores, sobre a resposta clínica a tacrolimo e everolimo, em receptores de transplante renal. Foram incluídos 269 pacientes do ensaio clínico original (NCT01354301), realizado no Hospital do Rim e Hipertensão da UNIFESP, e randomizados em três esquemas imunossupressores: tacrolimo 0,05 mg/kg/dia com everolimo 1,5 mg/dia (TAC5/EVR); tacrolimo 0,1 mg/kg/dia com everolimo 1,5 mg/dia (TAC10/EVR); e tacrolimo 0,1 mg/kg/dia com micofenolato de sódio (TAC10/MFS). Foram coletados dados clínicos e laboratoriais, tais como o monitoramento de imunossupressores e desfechos de eficácia de segurança. Os polimorfismos nos genes MTOR (c.4731G>A, c.1437T>C, c.2997C>T); PPP3CA (c.249G>A); FKBP1A (n.259+243936T>C); FBKP2 (c.-2110G>T) e FOXP3 (c.-23+2882A>C, c.-22-902A>G) foram analisados por PCR em tempo real. As frequências alélicas dos polimorfismos estudados foram similares às da população global do projeto 1000genomes. O tratamento com everolimo e tacrolimo em maior dose (TAC10/EVR) foi associado com menor taxa de filtração glomerular estimada (TFGe) e maior creatinina sérica. Enquanto que o tratamento com tacrolimo e micofenolato de sódio (TAC10/MFS) foi associado com maior número de episódios de infecção por citomegalovirus, no 1° ano pós-transplante. Com relação aos desfechos de eficácia, os portadores do genótipo CC de MTOR c.1437T>C e FOXP3 c-23+2882A>C apresentaram maiores concentrações de creatinina sérica, no 12° mês (p<0,05). O polimorfismo FOXP3 c.-23+2882A>C foi associado com maior probabilidade de creatinina sérica aumentada (OR=1,75; IC95%=1,07-2,86; p=0,025). Os resultados da análise de regressão logística mostraram que o alelo MTOR c.4731G (genótipos AG+GG) foi associado com maior risco de rejeição aguda (OR=3,37; IC95%=1,10-10,30; p=0,033). Os portadores do alelo c.4731G apresentaram maior incidência cumulativa de episódios de rejeição, no 1° ano pós-transplante. Com relação aos desfechos de segurança, a variante FKBP2 c.-2110G>T (genótipo GG) foi associada com maior risco de leucopenia (OR=7,10; IC95%=1,81-27,87; p=0,025). O polimorfismo FKBP1A n.259+24936T>C (alelo C) foi associado com maior risco de constipação (OR=2,52; IC95%=1,13 - 5,61; p=0,024), enquanto que os polimorfismos FOXP3 c.-22-902A>G (alelo A) e c.-23+2882A>C (alelo A) foram associados, respectivamente, com maior risco de epigastralgia (OR=2,15; IC95%=1,01-4,56; p=0,047) e náuseas e/ou vômitos (OR=2,38; IC95%=1,05-5,38; p=0,038). O risco de apresentar dislipidemia foi maior nos portadores dos genótipos FKBP2 c.-21110GG (OR=1,92; IC95%=1,01-3,69; p=0,049) e FOXP3 c.-22-902GG (OR=2,06; IC95%=1,08-3,92; p=0,028). Em conclusão, os polimorfismos de genes MTOR, FKBP1A, FKBP2 e FOXP3 influenciam na função renal do enxerto e estão associados com risco de rejeição aguda e de eventos adversos, em receptores de transplante renal.
  • DOI: 10.11606/D.9.2018.tde-23012018-170420
  • Editor: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USP; Universidade de São Paulo; Faculdade de Ciências Farmacêuticas
  • Data de criação/publicação: 2017-12-01
  • Formato: Adobe PDF
  • Idioma: Português
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