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Efeitos inibitórios de drogas ativadoras da via NO-GMP cíclico sobre a produção estimulada de MMP-9 em células endoteliais

Meschiari, César Arruda

Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USP; Universidade de São Paulo; Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto 2014-08-12

Acesso online. A biblioteca também possui exemplares impressos.

  • Título:
    Efeitos inibitórios de drogas ativadoras da via NO-GMP cíclico sobre a produção estimulada de MMP-9 em células endoteliais
  • Autor: Meschiari, César Arruda
  • Orientador: Santos, Jose Eduardo Tanus dos
  • Assuntos: Células Endoteliais; Nitrito; Metaloproteinase Da Matriz Extracelular-9; Gmpc; Fator Nuclear Kappa B; Óxido Nitrito; Matrix Metalloproteinase-9; Endothelial Cells; Nitric Oxide; Nitrite; Cgmp; Nuclear Factor Kappa B
  • Notas: Tese (Doutorado)
  • Descrição: A diminuição da biodisponibilidade do óxido nítrico (NO) e o aumento na atividade das metaloproteinases da matriz extracelular (MMPs) são alguns dos principais mecanismos fisiopatogênicos envolvidos nas doenças cardiovasculares (DCV). Foi demonstrado que o NO pode reduzir a expressão e atividade de MMPs em células musculares lisas vasculares, células mesangiais, entre outras. Em outro estudo, foi mostrado que drogas inibidoras da NO sintase (NOS) podem aumentar a expressão de MMPs. Apesar de o NO apresentar-se diminuído e as MMPs aumentadas durante as DCV, não há evidência clara de que os níveis de NO possam modular diretamente a atividade de MMPs no aparelho cardiovascular. Também não se sabe se este possível efeito seria mediado pelo NFB, nem se este possível efeito é dependente da ativação da guanilato ciclase [que promove a formação de GMP cíclico (GMPc)]. Desta maneira, este estudo teve como objetivos: A) investigar os efeitos de drogas ativadoras da via NO-GMP sobre os aumentos da atividade e expressão de MMP-9 em células endoteliais que acontecem sob efeito de phorbol 12-miristato 13-acetato (PMA, droga indutora da expressão de MMP-9); e B) determinar se a inibição de NOS em células endoteliais é acompanhada por aumento da atividade e expressão de MMPs, e C) determinar se estes efeitos são dependentes da ativação de NFB ou da formação de GMPc. Células endoteliais de veia umbilical humana (HUVECs) foram cultivadas em DMEM e tratadas por 24 horas com 10 nmol/L de PMA ou diferentes concentrações de drogas ativadoras da via NO-GMP ou de inibidor da NOS. Meio de cultura condicionado ou lisado celular foram coletados e submentidos aos ensaios de zimografia, ELISA, immunoblotting ou análise da concentração de nitrito. Os tratamentos com detanonoato, SNAP, atorvastatina e nitrito de sódio diminuíram os aumentos da atividade gelatinolítica e expressão de MMP-9 estimulados por PMA sem afetar as concentrações do inibidor tecidual da metaloproteinase da matriz-1 (TIMP-1). Esses efeitos não foram modificados pelos tratamentos com ODQ (inibidor da guanilato ciclase solúvel) ou 8- bromo-cGMP (um análogo de GMPc) ou hemoglobina (um sequestrador de NO). Enquanto o PMA aumentou a concentração de fosfo-NFB p65, os tratamentos com SNAP, atorvastatina ou nitrito não apresentaram influência sobre esse efeito. O tratamento com L-NAME, um inibidor da NOS, não apresentou efeito sobre a atividade gelatinolítica de MMP-9. Em conclusão, foram demonstrados que os efeitos inibitórios de drogas ativadoras da via NO-GMPc sobre a produção estimulada de MMP-9 em células endoteliais são independentes de mecanismos mediados por GMPc e NFB, e a inibição da NOS não altera a atividade de MMP-9.
  • DOI: 10.11606/T.17.2016.tde-24082015-112233
  • Editor: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USP; Universidade de São Paulo; Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto
  • Data de criação/publicação: 2014-08-12
  • Formato: Adobe PDF
  • Idioma: Português
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