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A via de sinalização de STING limita o potencial patogênico de células TH17

Damasceno, Luis Eduardo Alves

Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USP; Universidade de São Paulo; Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto 2023-04-18

Acesso online. A biblioteca também possui exemplares impressos.

  • Título:
    A via de sinalização de STING limita o potencial patogênico de células TH17
  • Autor: Damasceno, Luis Eduardo Alves
  • Orientador: Alves Filho, José Carlos Farias
  • Assuntos: Ahr; Células Th17; Sting; Il-10; Irf3; RorΓ T; Patogenicidade; Ahr; Pathogenicity; Th17 Cells
  • Notas: Tese (Doutorado)
  • Descrição: Ácidos nucléicos são carreadores essenciais da informação genética dos organismos vivos. Sabe-se que o processo inflamatório com lesão tecidual resulta em liberação de fragmentos de DNA que podem ativar respostas imunes. A proteína STING (STimulator of INterferon Genes) é um importante componente intracelular da maquinaria de reconhecimento de DNA citoplasmático, microbiano ou próprio, promovendo classicamente a expressão de IFNs do tipo I. Contudo, a sinalização STING está majoritariamente associada a respostas imunes inatas, sendo pouco explorada em células da imunidade adaptativa. Células TH17 compreendem uma subpopulação de linfócitos T CD4 implicada na defesa do hospedeiro contra bactérias extracelulares e fungos, mas também por promover inflamação em doenças autoimunes. Fatores externos e/ou intrínsecos têm sido descritos por promover modificações transcricionais, epigenéticas e pós-traducionais que regulam o estado funcional destas células. De fato, as células TH17 têm sido destacadas por apresentarem alta plasticidade de acordo com o contexto. Nesse sentido, o objetivo deste estudo foi avaliar o papel de STING sobre a plasticidade e potencial patogênico de células TH17. Inicialmente, observamos que STING é expresso e funcional em células TH17 e sua ativação é capaz de limitar a produção de IL-17A, enquanto aumenta a expressão de IL-10 in vitro. Curiosamente, demonstramos que as células TH17 não-patogênicas expressam níveis mais elevados de STING do que aquelas ativadas em condições patogênicas. De acordo, a atividade de STING acompanha reduzida expressão do marcador patogênico Il23r e aumento na expressão de Il10 e Cd5l, os quais estão associados ao estado não-patogênico de células TH17. Ainda, observamos que os efeitos induzidos por STING ocorrem de forma independente da sinalização de IFNs do tipo I. Mecanisticamente, vimos que a produção de IL-10 induzida por STING requer parcialmente a sinalização do receptor AhR. Em paralelo, Rorγt e IRF3 são capazes de interagir entre si, e que a forma ativa de IRF3 encontrase no núcleo de células TH17 exclusivamente após ativação de STING. Neste cenário, a localização de IRF3 ativado no núcleo coincide com a alta expressão de Rorγt neste compartimento. De fato, observamos que a sinalização desencadeada por STING reduz a ligação de Rorγt à região CNS2 no gene Il17a, que é crucial para a transcrição e expressão de IL-17A. Em uma abordagem translacional, observamos que células TH17 humanas ativadas com agonistas de STING in vitro recapitulam os efeitos observados em células murinas. Portanto, nossos achados revelam um papel intrínseco de STING em limitar o programa patogênico de células TH17, propondo-o como um importante alvo farmacológico para doenças inflamatórias mediadas por células TH17.
  • DOI: 10.11606/T.17.2023.tde-30062023-093518
  • Editor: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USP; Universidade de São Paulo; Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto
  • Data de criação/publicação: 2023-04-18
  • Formato: Adobe PDF
  • Idioma: Português
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