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Estudo do efeito imunomodulador do derivado 3-fenilcumarínico 6,7-diidroxi-3-[3',4'-metilenodioxifenil]-cumarina em neutrófilos humanos estimulados e em modelo animal de inflamação induzida por zimosan

Micássio Fernandes de Andrade Yara Maria Lucisano Valim

2016

Localização: FMRP - Fac. Medicina de Ribeirão Preto    (Andrade, Micássio Feranandes de )(Acessar)

  • Título:
    Estudo do efeito imunomodulador do derivado 3-fenilcumarínico 6,7-diidroxi-3-[3',4'-metilenodioxifenil]-cumarina em neutrófilos humanos estimulados e em modelo animal de inflamação induzida por zimosan
  • Autor: Micássio Fernandes de Andrade
  • Yara Maria Lucisano Valim
  • Assuntos: ANTI-INFLAMATÓRIOS; LIPOSSOMOS; ARTRITE; NEUTRÓFILOS; 6,7-Dihydroxy-3-[3',4'-Methylenedioxyphenyl]- Coumarin; 6,7-Diidroxi-3-[3',4'-Metilenodioxifenil]-Cumarina; Anti-Inflammatory Activity; Arthritis; Atividade Anti-Inflamatória; Effector Function; Função Efetora; Liposome; Lipossoma; Neutrophil; Phenylcoumarin
  • Notas: Tese (Doutorado)
  • Descrição: Os neutrófilos são os leucócitos circulantes mais abundantes. Apesar de serem importantes no combate às infecções, o intenso recrutamento e a consequente ativação dessas células levam à liberação de mediadores inflamatórios que estão relacionados com o agravamento do quadro clínico de inúmeras doenças. Dessa forma, nos últimos anos tem-se intensificado a procura por substâncias terapêuticas que minimizem os danos teciduais ocasionados pela infiltração neutrofílica. Estudos prévios do grupo de pesquisa mostraram que as 3-fenilcumarinas, que constituem uma classe de produtos naturais de origem vegetal, são substâncias promissoras como moduladores do metabolismo oxidativo de neutrófilos. Em continuidade a essas investigações, o derivado sintético 3-fenilcumarínico 6,7-diidroxi-3-[3',4'- metilenodioxifenil]-cumarina (C13) foi selecionado, por apresentar o grupo substituinte ortodiidroxi nas posições C-6 e C-7 do esqueleto cumarínico e a metilenodioxila ligada ao anel fenílico, no intuito de avaliar o seu efeito nas demais funções efetoras dos neutrófilos, como também em um modelo animal de inflamação articular. Foi avaliado o efeito modulatório in vitro da C13 sobre a quimiotaxia, a produção de ERO e interação com o sítio ativo da mieloperoxidase (MPO), a fagocitose de imunocomplexos (IC), a desgranulação da enzima elastase, a atividade microbicida sobre Candida albicans, a mobilização e o influxo de cálcio, a polimerização do citoesqueleto, e a formação e liberação das NETs
    em neutrófilos humanos. A C13 inibiu, de forma dependente da concentração, o metabolismo oxidativo de neutrófilos estimulados via receptores de IgG (FcγR) e/ou de complemento (CR), utilizando-se diferentes tipos de IC e foi capaz de interagir com o sítio ativo da MPO. Nas concentrações próximas da necessária para inibir 50% do metabolismo oxidativo (~ 2µmol/L), a C13 não interferiu nas demais funções efetoras dos neutrófilos avaliadas. No entanto, na maior concentração avaliada (20 µmol/L), a C13 inibiu cerca de: 30% da capacidade das células de migrar a favor dos agentes quimiotáticos n-formil-metionil-leucil-fenilalanina (fMLP) e leucotrieno B4; 70% da fagocitose de IC mediada por CR; 40% e 80% da desgranulação estimulada por fMLP e IC imobilizados, respectivamente; 50% do processo de formação e liberação das NETs. Esta concentração de C13 também interferiu na polimerização do citoesqueleto de actina, mas não inibiu: a quimiotaxia de neutrófilos frente à interleucina (IL) 8; a capacidade fagocítica de IC estimulada via Fc?R e Fc?R+CR; e a atividade microbicida sobre C. albicans. Na segunda parte deste trabalho, foi avaliada a toxicidade da C13 sobre neutrófilos mantidos em condições de cultura celular por 6 e 12 h. Nos períodos avaliados, essa substância não alterou a viabilidade dos neutrófilos. Por último, a C13 foi incorporada em vesículas lipossomais e sua atividade biológica foi avaliada em ratos Wistar com inflamação articular induzida por zimosan. O tratamento dos
    animais com a C13 lipossomal (1mg/Kg) reduziu a formação do edema e a infiltração de leucócitos e neutrófilos na sinóvia inflamada, mas não alterou a concentração sinovial das citocinas inflamatórias fator de necrose tumoral α, IL-1? e IL-6. Portanto, o derivado 3-fenilcumarínico C13 pode servir de protótipo para o desenvolvimento de novos agentes terapêuticos com aplicação no tratamento de doenças onde há intensa participação dos neutrófilos
  • Data de criação/publicação: 2016
  • Formato: 135 p anexos.
  • Idioma: Português
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