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Determinação do efeito antileucêmico do succinato de 'alfa'-tocoferol no tratamento da leucemia promielocítica aguda no modelo transfênico PML-RAR'alfa'

Rodrigo Siqueira de Abreu e Lima Eduardo Magalhães Rego

2008

Localização: FMRP - Fac. Medicina de Ribeirão Preto    (Lima, Rodrigo S. de Abreu )(Acessar)

  • Título:
    Determinação do efeito antileucêmico do succinato de 'alfa'-tocoferol no tratamento da leucemia promielocítica aguda no modelo transfênico PML-RAR'alfa'
  • Autor: Rodrigo Siqueira de Abreu e Lima
  • Eduardo Magalhães Rego
  • Assuntos: LEUCEMIA (TRATAMENTO); VITAMINA E; HEMATOLOGIA
  • Notas: Tese (Doutorado)
  • Descrição: A leucemia promielocítica aguda (LPA) é caracterizada pela expansão de células mielóides neoplásicas bloqueadas no estágio de promielócitos no processo de maturação hematopoética. Está associada a translocações balanceadas recíprocas que envolvem o gene do receptor a do ácido retinóico (RAR'alfa') no cromossomo 17. Como conseqüência desta translocação, que envolve o RAR'alfa' e o PML em 95-98% dos casos, ocorre a formação dos genes de fusão RAR'alfa'-PML e PML-RAR'alfa'. A proteína quimérica aberrante gerada por estes genes exerce um papel crucial na leucemogênese. O ácido retinóico (AR) pode vencer o bloqueio de maturação no estágio de promielócito e induzir a diferenciação das células neoplásicas até granulócitos maduros, o que propicia a remissão completa da doença. Entretanto, cerca de 20-30% dos pacientes sofrem recaídas geralmente com fenótipo de resistência ao ATRA (ácido All Trans Retinóico). Conseqüentemente, novos agentes estão sendo estudados para o tratamento dos pacientes com recaída de LPA. Em particular, o 'As IND. 2''O IND. 3' (trióxido de arsênico) é um agente utilizado com sucesso nestes casos. Infelizmente, o 'As IND. 2''O IND. 3' não está disponível para uso clínico na América Latina. O succinato de alfa-tocoferol (VES) é um análogo da vitamina E que apresenta potente atividade antiproliferativa contra vários tipos de neoplasias, mas não foi testado contra a LPA. Utilizamos o modelo animal de transplante singênico para avaliar o efeito do VES,
    associado ou não ao ATRA ou ao 'As IND. 2''O IND. 3'. Blastos provenientes de camundongos transgênicos hCG-PML/RAR'alfa' leucêmicos (CTs) foram injetados (IV) em camundongos selvagens previamente irradiados. Infiltração na medula óssea (m.o), no baço e no fígado foi detectada invariavelmente no vigésimo primeiro dia pós-transplante. Camundongos receptores foram tratados durante 21 dias consecutivos, a partir do D4 pós-transplante com: VES (75 mg/kg/d) (n=15); ATRA (1.5 'mü'g/g/d) (n=14); 'As IND. 2''O IND. 3' (2.5 'mü'g/g/d) (n=15); VES + ATRA (n=14) e VES + 'As IND. 2''O IND. 3' (n=15) nas mesmas doses, ou veículo (Controle; n=15). O tempo médio de sobrevida no grupo controle foi apenas de 25.6 dias, enquanto que no grupo tratado com ATRA foi 142.71; no VES foi 160.40; no 'As IND. 2''O IND. 3' foi 162.1; VES + ATRA foi 124.50 e no VES + 'As IND. 2''O IND. 3' foi 163. Todos os tratamentos prolongaram significativamente a sobrevida quando comparados ao grupo controle. Remissão molecular foi alcançada em 64% dos camundongos tratados com ATRA, 80% no grupo do VES, 80% no 'As IND. 2''O IND. 3', 64% no VES + ATRA e 86,5% no VES + 'As IND. 2''O IND. 3'. Outro grupo de 12 camundongos foi tratado com VES ou DMSO (dimetilsulfóxido) por seis dias, e a porcentagem de células leucêmicas CD117+ apoptóticas no baço e no fígado foi determinada por citometria de fluxo. A média da porcentagem de células CD117+ apoptóticas no grupo tratado com VES foi
    significativamente maior que no grupo tratado com DMSO (37.21 versus 61.28, no baço p=0,007; e 94.47 versus 7.52, no fígado, p=0,004). A avaliação morfológica da diferenciação foi realizada por preparados de citocentrífuga de medula óssea após 72 horas de tratamento com VES ou DMSO. Não houve diferença significativa no número de células maduras detectado. Ademais, o perfil de expressão gênica das células de medula óssea obtidas de camundongos leucêmicos tratados com VES ou DMSO (n=6, por grupo) foi comparado usando membrana de microarrays de nylon representando 588 genes. Hiperexpressão dos genes Protein Kinase C delta e BCL2 antagonist Killer-1 foi detectada nas amostras tratadas com VES. Estes resultados foram confirmados por PCR em tempo real. Em suma, estes resultados indicam que o VES é capaz de induzir remissão prolongada e de ativar vias de sinalização que determinam apoptose. Além disso, o VES em combinação ou não com o 'As IND. 2''O IND. 3' foi bem tolerado e eficaz no tratamento da LPA neste modelo experimental
  • Data de criação/publicação: 2008
  • Formato: 128 p. anexos.
  • Idioma: Português
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