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Alterações genéticas e epigenéticas em pacientes com câncer pediátrico

Dangoni, Gustavo Dib

Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USP; Universidade de São Paulo; Instituto de Biociências 2023-06-26

Acesso online. A biblioteca também possui exemplares impressos.

  • Título:
    Alterações genéticas e epigenéticas em pacientes com câncer pediátrico
  • Autor: Dangoni, Gustavo Dib
  • Orientador: Krepischi, Ana Cristina Victorino; Teixeira, Anne Caroline Barbosa
  • Assuntos: Câncer Pediátrico; Fiv; Metilação Do Dna; Predisposição Genética A Câncer; Cancer Genetic Predisposition; Childhood Cancer; Dna Methylation; Ivf
  • Notas: Dissertação (Mestrado)
  • Descrição: O câncer pediátrico é um grupo complexo de doenças com etiologia multifatorial pouco elucidada. Diversos fatores de risco são associados com o desenvolvimento de tumores pediátricos, podendo ser demográficos, ambientais e/ou intrínsecos, como fatores genéticos. Parte dos casos é decorrente da presença de mutações germinativas altamente penetrantes em genes de predisposição a câncer. Adicionalmente, existe na literatura científica sugestão de associação de técnicas de reprodução assistida, como a fertilização in vitro (FIV), com aumento de risco de câncer pediátrico. Neste estudo, tivemos por objetivos a avaliação do impacto de fatores genéticos e epigenéticos na suscetibilidade ao câncer na infância. A primeira parte do estudo foi a análise de metilação de DNA (metiloma) de sangue periférico de 11 pacientes concebidos por FIV que desenvolveram câncer pediátrico, em comparação a grupos-controle, em busca de epivariantes potencialmente associadas com o risco de câncer pediátrico e FIV. Identificamos hipermetilação na região promotora do gene LHX6 no metiloma do grupo de pacientes FIV, gene que é um provável supressor tumoral - este resultado nos levou a propor que tal epimutação pode ter contribuído para aumento do risco de câncer na infância no grupo de pacientes concebidos por FIV aqui avaliado. Tal achado é preliminar e baseia-se em análise de um grupo pequeno, embora raro, de pacientes; a investigação do padrão de metilação da região promotora do gene LHX6 em grupo maior de crianças concebidas por FIV em comparação a controles poderia avaliar se tal modificação epigenética é um fenômeno que ocorre com frequência neste procedimento. A segunda parte do estudo realizado foi a análise de variantes germinativas raras potencialmente patogênicas de 22 pacientes com câncer pediátrico (sete deles do grupo gerado por FIV), sendo dez pacientes sindrômicos com fenótipos clínicos adicionais (sindrômicos) - por análise cromossômica por microarranjo e sequenciamento de exoma completo. Identificamos variantes germinativas raras, classificadas como patogênicas ou provavelmente patogênicas, em genes reconhecidos de predisposição ao câncer (APC, LZTR1, MUTYH, PTEN, RB1, RECQL4, SQSTM1 e TP53) ou candidatos (JAG1, KAT6A, SETD5 e TNFRSF13B) em 45% dos pacientes. Foi possível identificar variantes germinativas patogênicas ou provavelmente patogênicas em genes reconhecidos de predisposição com padrão de herança dominante, compatíveis com o respectivo tipo tumoral, em 14% dos pacientes (APC, RB1, TP53), também foram detectadas variantes monoalélicas em genes reconhecidos de predisposição com padrão recessivo (MUTYH e RECQL4), em genes candidatos para a predisposição ao câncer (JAG1, KAT6A, SETD5 e TNFRSF13B) e/ou tumores que não são associados com o respectivo gene de predisposição. Com base nos resultados da análise de variantes germinativas, propomos novas associações entre o gene SETD5 com neuroblastoma; PTEN e leucemia mieloide aguda; JAG1 e hepatoblastoma; TNFRSF13B e histiocitose de células de Langherans; KAT6A e astrocitoma. Em quatro dos dez pacientes sindrômicos com câncer pediátrico pudemos identificar variantes associadas de maneira causal ao quadro clínico completo; portanto, em 60% dos pacientes sindrômicos, o quadro clínico não foi totalmente elucidado, mesmo após a realização da análise cromossômica por microarranjo e sequenciamento de exoma completo. Em resumo, a identificação de hipermetilação na região promotora do gene LHX6, bem como de variantes germinativas em genes de predisposição ao câncer, reconhecidos e candidatos, contribuíram para o diagnóstico molecular de parte dos casos e para a elucidação de possíveis causas do câncer pediátrico, além da proposição de novas associações gene/subtipo tumoral.
  • DOI: 10.11606/D.41.2023.tde-11092023-135937
  • Editor: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USP; Universidade de São Paulo; Instituto de Biociências
  • Data de criação/publicação: 2023-06-26
  • Formato: Adobe PDF
  • Idioma: Português
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