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Avaliação do envolvimento das quinases MST1 e MST2 no Meduloblastoma e seu papel na regulação de vias moleculares associadas

Milan, Mirella Baroni

Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USP; Universidade de São Paulo; Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto 2019-12-06

Acesso online. A biblioteca também possui exemplares impressos.

  • Título:
    Avaliação do envolvimento das quinases MST1 e MST2 no Meduloblastoma e seu papel na regulação de vias moleculares associadas
  • Autor: Milan, Mirella Baroni
  • Orientador: Tone, Luiz Gonzaga
  • Assuntos: Droga Xmu-Mp-1; Vias Moleculares De Desenvolvimento; Silenciamento Gênico; Meduloblastoma; Quinases Mst1 E Mst2; Developmental Signaling Pathways; Mst1 And Mst2 Kinase; Medulloblastoma; Knockdown; Xmu-Mp-1 Drug
  • Notas: Tese (Doutorado)
  • Descrição: O Meduloblastoma (MB) é a neoplasia maligna do sistema nervoso central mais frequente na infância. Apesar dos avanços, cerca de um terço dos pacientes vão à óbito devido à recorrência do tumor e a maioria dos sobreviventes sofre efeitos secundários a longo prazo. A biologia tumoral do MB está associada com a desregulação de vias de sinalização que controlam o desenvolvimento embrionário, como as vias Wnt, Shh, Notch, TGF-β e Hippo. Estudos mostram que essas vias cooperam na carcinogênese e progressão do MB, mas ainda faltam dados de como ocorre a interação dessas vias e quais proteínas podem estar envolvidas nessas redes. Alguns trabalhos apontam as quinases MST1 e MST2 como proteínas chave na regulação dessas vias moleculares em diferentes tumores. Portanto o objetivo do presente estudo foi analisar o envolvimento das quinases MST1 e MST2 no MB e avaliar seu papel na regulação das vias moleculares associadas. Primeiro foi realizada a análise da expressão gênica de MST1 e MST2 nas amostras e subgrupos moleculares de MB e nos cerebelos não-neoplásicos. Em seguida, foram realizados ensaios in vitro após inibição farmacológica de MST1/2 e após transfecção com siRNA nas linhagens celulares de MB. Foi realizada análise in silico de enriquecimento de vias com os genes correlacionados com a expressão de MST2 e alguns desses genes foram validados. Os principais resultados foram que MST2 possui uma maior expressão gênica nas amostras tumorais e linhagens celulares de MB quando comparada com a expressão nos cerebelos, e a expressão gênica de MST2 é maior nos subgrupos moleculares WNT e SHH. Não existe diferença na expressão de MST1 nas amostras de MB quando comparada com cerebelos e entre os subgrupos moleculares. A inibição farmacológica de MST1/2 e o silenciamento gênico de MST2 promoveram uma diminuição na viabilidade celular e na formação de colônias e provocou alterações no ciclo celular. Na análise in silico, os genes mais correlacionados com MST2 participam das vias moleculares Wnt, Hippo, TGF-β e Shh, e a inibição de MST1/2 promoveu alteração da expressão de alvos dessas vias. Com esses dados pode-se observar que a MST2 regula mecanismos importantes para a progressão tumoral e está envolvido com relevantes vias em MB, sendo um promissor alvo terapêutico para este tumor.
  • DOI: 10.11606/T.17.2019.tde-27052020-081149
  • Editor: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USP; Universidade de São Paulo; Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto
  • Data de criação/publicação: 2019-12-06
  • Formato: Adobe PDF
  • Idioma: Português
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