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Associação do gene IL23A com a proteção ao diabetes mellitus tipo 1 autoimune

Costa, Vinicius Silva

Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USP; Universidade de São Paulo; Faculdade de Medicina 2012-08-10

Acesso online. A biblioteca também possui exemplares impressos.

  • Título:
    Associação do gene IL23A com a proteção ao diabetes mellitus tipo 1 autoimune
  • Autor: Costa, Vinicius Silva
  • Orientador: Silva, Maria Elizabeth Rossi da
  • Assuntos: Diabetes Mellitus Tipo 1; Interleucina-23; Sistema Imunológico; Immunologic System; Interleukin-23; Type 1 Diabetes Mellitus
  • Notas: Tese (Doutorado)
  • Descrição: Introdução: Diabetes tipo 1A(DM1A) é uma doença causada pela destruição autoimune das células beta. Em adição aos linfócitos T helper 1(Th1) e Th2, um subtipo específico de células T helper recentemente descrito, Th17, caracterizado pela produção da interleucina 17(IL-17A), IL-17F e IL-22, está também envolvido na imunidade adaptativa e autoimunidade, incluindo DM1A. A IL-23 tem função fundamental na expansão e sobrevivência das células Th17. A mesma é composta por 2 subunidades: a p19-específica (IL-23A) e a p40. Variantes dos genes IL-23A e de seu receptor (IL-23R) ou o aumento das concentrações séricas da IL-23 estão associados a várias doenças autoimunes, mas seus efeitos no DM1A não estão definidos. Com o intuito de avaliar a importância da IL-23 na patogênese do DM1A, as variantes dos genes IL23A e IL23R foram analisadas. Metodologia: A região codificadora e os regiões intrônicas proximais do gene IL23A, incluindo a região 5 proximal foram sequenciadas. Duas variantes do gene IL23A (rs2066808 e rs11171806) e duas do gene IL-23R (rs11209026 e rs10889677) foram também genotipadas. A amostra contou com 370 pacientes com DM1A e 314 indivíduos controles saudáveis. As medidas das concentrações séricas da IL-23 e os autoanticorpos pancreáticos e extra-pancreáticos foram determinados. Resultados: Nós observamos somente uma das seis variantes da IL-23 descritas nos bancos de dados (rs11171806 G>A localizada no exon 3) e descrevemos uma nova variante no gene IL-23A, que consistiu na substituição da citosina por timina na posição c.-403 (C>T) na região 5 proximal deste gene (encontrada em heterozigose em apenas uma paciente com DM1A, do sexo feminino, com 28 anos ao diagnóstico).Os alelos G dessas duas variantes estiveram em forte desequilíbrio de ligação (D\' = -0,825 para controles, p<2,0X10-6 e D\' = -0,902, p<2,0X10-17 para pacientes). Em consequência, a análise dos haplótipos destas variantes foi realizada. O haplótipo GG foi mais frequente nos controles (16.7%) do que nos pacientes com DM1A (9.5%), conferindo proteção à doença (pc = 0,0009, OR = 0,53) . A presença do haplótipo GG diferiu de acordo com a etnia no conjunto de pacientes e controles, sendo menor naqueles de etnia caucasóide (18%) em relação aos outros grupos (39%); p<0.0001. Entretanto, o efeito protetor da haplótipo GG foi independente da etnia. As duas variantes do gene IL23R (rs10889677 e rs11209026) tinham frequência alélica e genotípica semelhante entre pacientes com DM1A e controles. Não foi observada diferença significante nas concentrações da IL-23 entre 135 pacientes com DM1A (5,65 ± 14,0 pg/mL) e 112 indivíduos controles (9,06 ± 23,7pg/mL) (p =0,18). , mesmo quando analisamos apenas o pacientes com duração do diabetes inferior a dois anos, nos quais a resposta imune contra as células beta ainda está presente, (4.65 ± 6.94 pg/mL e 9.07 ± 23.62 pg/mL, p = 0.076). Não foi encontrada associação entre as variantes do gene IL23A com a idade diagnóstica, presença do peptídeo C residual e auto-anticorpo anti-descarboxilase do ácido glutâmico em pacientes com diagnóstico recente de DM1A. Estas variantes também não influenciaram na freqüência dos auto anticorpos extrapancreáticos: anti-tireoglobulina, anti-peroxidase, anti-21 hidroxilase, fator anti-núcleo, fator reumatóide e anti-citoplasma de neutrófilos. Conclusões: O haplótipo GG das variantes do gene lL23A (rs11171806 e rs2066808) foi associado a proteção ao DM1A. As variantes do gene IL23R (rs11209026 e rs10889677) não foram associadas ao DM1A. As concentrações séricas da IL-23 foram semelhantes entre os grupos.
  • DOI: 10.11606/T.5.2012.tde-26102012-163557
  • Editor: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USP; Universidade de São Paulo; Faculdade de Medicina
  • Data de criação/publicação: 2012-08-10
  • Formato: Adobe PDF
  • Idioma: Português
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