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Papel do inflamassoma NLRP3 nas alterações vasculares promovidas pelo diabetes tipo 1 em modelo induzido por estreptozotocina

Pereira, Camila André

Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USP; Universidade de São Paulo; Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto 2018-08-10

Acesso online. A biblioteca também possui exemplares impressos.

  • Título:
    Papel do inflamassoma NLRP3 nas alterações vasculares promovidas pelo diabetes tipo 1 em modelo induzido por estreptozotocina
  • Autor: Pereira, Camila André
  • Orientador: Passaglia, Rita de Cassia Aleixo Tostes
  • Assuntos: Diabetes Tipo 1; Disfunção Endotelial; Dna Mitocondrial; Inflamassoma Nlrp3; Endothelial Dysfunction; Mitochondrial Dna; Nlrp3 Inflammasome; Type 1 Diabetes
  • Notas: Tese (Doutorado)
  • Descrição: O diabetes mellitus (DM) está associado a diversas complicações micro e macrovasculares diretamente relacionadas a doenças cardiovasculares. A prolongada exposição à hiperglicemia e a resistência a insulina são considerados os principais fatores envolvidos nestas complicações, as quais são exacerbadas pela disfunção endotelial. Mediadores inflamatórios contribuem potencialmente para o desenvolvimento de disfunção endotelial pela geração de espécies reativas de oxigênio (EROs) que, por sua vez, estimulam a transcrição de fatores pró- inflamatórios. Receptores específicos, como os NLRs (NOD-like receptors, receptores do tipo NOD) contribuem para instalação de processo inflamatório pela ativação do complexo inflamassoma. Este regula a ativação da caspase-1 e o processamento proteolítico dos precursores pró-IL-1? e pró-IL-18 nas citocinas maduras. Diversos mediadores podem ativar o inflamassoma NLRP3 como, por exemplo, EROs e DNA mitocondrial. Pouco é conhecido sobre o envolvimento de receptores NLRP3 e DNA mitocondrial na disfunção endotelial associada ao diabetes. Testamos a hipótese que a deficiência genética do receptor NLRP3 confere resistência à ativação de processo inflamatório na vasculatura de animais com diabetes tipo 1 (DM1) e, ainda, que DNA mitocondrial contribui para a ativação vascular do inflamassoma NLRP3 e para disfunção endotelial. Foram utilizados camundongos C57Bl/6 e deficientes para NLRP3, os quais foram tratados com veículo ou submetidos a protocolo para indução de DM1 com estreptozotocina. Parâmetros vasculares funcionais foram determinados em artérias mesentéricas de resistência. Células de músculo liso vascular (CMLV) e endoteliais foram utilizadas para avaliação da ativação do inflamassoma NLRP3 por DNA mitocondrial. A geração de EROs foi avaliada pela fluorescência para o dihidroetídio e pela quimiluminescência para lucigenina. A ativação de caspase-1 e IL-1? foi avaliada por western blot e o influxo de cálcio, por fluorescência. DNA mitocondrial foi avaliado pela expressão gênica de componentes da mitocôndria. O diabetes reduziu a vasodilatação dependente de endotélio, o que não ocorreu em artérias de animais deficientes de NLRP3. Animais diabéticos apresentaram aumento da expressão vascular do receptor NLRP3, da ativação de caspase-1 eIL-1? e da geração de EROs e peróxido de hidrogênio no leito mesentérico, eventos que ocorreram em menor intensidade em camundongos deficientes de NLRP3. Houve redução na expressão proteica vascular de Nox4 (NADPH oxidase 4), bem como na expressão gênica da molécula de adesão celular vascular-1 (VCAM-1, vascular cell adhesion molecule-1) e molécula de adesão intercelular-1 (ICAM-1, intercellular adhesion molecule-1) em animais deficientes de NLRP3. Houve aumento da liberação de DNA mitocondrial citosólico no pâncreas de animais diabéticos. A incubação com o DNA mitocondrial extraído do pâncreas de animais diabéticos promoveu ativação do inflamassoma em CMLV provenientes de animais C57Bl/6, mas não em CMLV provenientes de animais deficientes de NLRP3. Esta ativação foi associada ao aumento de EROs e influxo de cálcio. Essa mesma ativação também foi observada em células endoteliais. DNA mitocondrial de camundongos diabéticos também reduziu a dilatação dependente do endotélio em artérias mesentéricas, o que foi associado à geração de EROs e ativação do inflamassoma NLRP3. Pacientes diabéticos apresentaram aumento do DNA mitocondrial circulante e ativação de caspase-1 e IL-1? no soro. Os resultados demonstram que o DNA mitocondrial pancreático de animais diabéticos promove ativação, em CMLV e células endoteliais, do inflamassoma NLRP3 através do aumento no influxo de cálcio e da geração de EROs, contribuindo para o processo de disfunção endotelial. A deficiência de NLRP3 protege os animais diabéticos contra os danos vasculares inflamatórios e disfunção endotelial.
  • DOI: 10.11606/T.17.2019.tde-08112018-150821
  • Editor: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USP; Universidade de São Paulo; Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto
  • Data de criação/publicação: 2018-08-10
  • Formato: Adobe PDF
  • Idioma: Português
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