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Papel do receptor D6 no desenvolvimento da resposta inflamatória durante a sepse

Fernanda Vargas e Silva Castanheira Fernando de Queiróz Cunha; José Carlos Farias Alves Filho

2016

Localização: FMRP - Fac. Medicina de Ribeirão Preto    (Castanheira, Fernanda Vargas E. S. )(Acessar)

  • Título:
    Papel do receptor D6 no desenvolvimento da resposta inflamatória durante a sepse
  • Autor: Fernanda Vargas e Silva Castanheira
  • Fernando de Queiróz Cunha; José Carlos Farias Alves Filho
  • Assuntos: SEPSE; QUIMIOCINAS
  • Notas: Tese (Doutorado)
  • Descrição: Os neutrófilos são a primeira linhagem celular a alcançar o foco primário de uma infecção e as quimiocinas desempenham um papel fundamental neste processo. Durante a sepse, as quimiocinas contribuem, também, para a infiltração de neutrófilos em órgãos distantes do foco infeccioso e, consequentemente, para a falência múltipla de órgãos. Os neutrófilos, em condições fisiológicas, não expressam os receptores da subfamília de quimiocinas CC e, como consequência não respondem a essas quimiocinas. No entanto, o nosso grupo demostrou que durante a sepse os neutrófilos passam a expressar estes receptores e, por conseguinte, a responder as quimiocinas CC. Recentemente, um novo receptor de quimiocinas denominado D6 foi identificado e descrito como um receptor atípico por não sinalizar via ativação de proteínas G e por estar envolvido apenas com a remoção e a degradação das quimiocinas CC inflamatórias. Neste contexto, o objetivo do nosso estudo foi investigar o envolvimento deste receptor na resposta local e sistêmica durante a sepse. A sepse foi induzida em camundongos C57BL/6 e em camundongos deficientes para o receptor D6 (D6 -/-) por ligadura e perfuração do ceco (CLP). Ainda, utilizamos o modelo de choque endotóxico induzido pelo LPS. Como resultados, demonstramos que animais D6-/- são mais suscetíveis à sepse sub-letal. Além disso, demonstramos que a maior suscetibilidade desses animais é devido ao aumento dos níveis de quimiocinas CC nos órgãos distantes do foco infeccioso, com consequente infiltrado de neutrófilos e lesões orgânicas, quando comparados aos animais WT. No entanto, os níveis de quimiocinas CC locais, a migração de neutrófilos para a cavidade peritoneal e a disseminação bacteriana não diferiram entre os animais WT e D6-/-, indicando que este receptor não está envolvido no controle do processo infeccioso na sepse. Ainda, confirmando a importância do D6 durante a resposta inflamatória
    sistêmica, demonstramos que estes animais também foram mais suscetíveis ao modelo de endotoxemia induzida pelo LPS. Em adição, quando utilizamos um modelo de sepse letal, observamos que enquanto o tratamento dos animais WT com antibiótico melhora a sobrevida dos animais em até 50%, 100% dos animais D6-/- continuam morrendo por não controlarem a resposta inflamatória sistêmica. Paralelamente, demonstramos que a expressão do RNAm do D6 aumenta nos pulmões e coração de animais submetidos à sepse sub-letal e ao modelo de LPS, mas não nos animais submetidos à sepse letal. Este aumento ocorre de maneira dependente da produção de interferon (IFN)- gamma (γ). Confirmando nossos dados experimentais, demonstramos que pacientes com sepse também apresentam aumento da expressão do D6 nos pulmões em relação aos indivíduos controles. Em conclusão, nossos dados indicam que o receptor D6 tem um papel protetor durante a sepse, mediando a redução dos níveis de quimiocinas em órgãos secundários e, consequentemente, a redução de danos orgânicos
  • Data de criação/publicação: 2016
  • Formato: 144 p anexos.
  • Idioma: Português
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