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Regulação de receptores de IGF e PDGF na musculatura esquelética de camundongos com deficiência de neuraminidase 1

Neves, Juliana De Carvalho

Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USP; Universidade de São Paulo; Faculdade de Medicina 2018-11-14

Acesso online. A biblioteca também possui exemplares impressos.

  • Título:
    Regulação de receptores de IGF e PDGF na musculatura esquelética de camundongos com deficiência de neuraminidase 1
  • Autor: Neves, Juliana De Carvalho
  • Orientador: Zanoteli, Edmar
  • Assuntos: Catepsinas; Receptor De Fator De Crescimento Derivado De Plaquetas; Neuraminidase 1; Músculo Esquelético; Receptor De Fator De Crescimento Semelhante À Insulina; Lisossomos; Fibroblastos; Lysosomes; Insulin Like Growth Factor Receptor; Fibroblasts; Platelet-Derived Growth Factor Receptor; Cathepsins; Muscle Skeletal
  • Notas: Tese (Doutorado)
  • Descrição: A neuraminidase 1 (Neu1) é a enzima que regula o catabolismo de sialoglicoconjugados nos lisossomos. A deficiência da Neu1 é a base da sialidose, doença grave associada a um amplo espectro de manifestações, incluindo hipotonia e fraqueza muscular. Camundongos com deficiência de Neu1 desenvolvem degeneração muscular caracterizada principalmente por atrofia, invasão das fibras musculares por fibroblastos e expansão da matriz extracelular. A Neu1 controla a proliferação de fibroblastos de pacientes por meio da desialilação dos receptores de PDGF e IGF. Além disso, há enzimas lisossomais que são moduladas pela Neu1, tais como as catepsinas, que são capazes de degradar componentes musculares e estariam excessivamente ou erroneamente ativas (sialiladas) em decorrência da deficiência de Neu1. O objetivo deste trabalho foi identificar se o fenótipo da musculatura esquelética de camundongos Neu1-/- poderia estar associado à atividade do IGF-1R, PDGFR e/ou à sialilação de catepsina B, através da análise histológica e proteica de músculos esqueléticos e fibroblastos de camundongos Neu1+/+ e Neu1-/- tratados com inibidores de IGF1-R e PDGFR. O estudo da expressão proteica de catepsina B foi realizado nos músculos tratados com os inibidores de IGF-1R e PDGFR, e nas frações citosólica e lisossomal de fibroblastos tratados com neuraminidase exógena. Em comparação com camundongos Neu1+/+, os músculos de animais Neu1-/- apresentam menor área de fibra, peso corporal, expressão de pAkt e maior expressão de catepsina B; e os fibroblastos Neu1-/- exibem maior proliferação e expressão de pAkt. A inibição do IGF-1R em camundongos Neu1-/- aumentou a área das fibras musculares, expressão de pAKt e diminuiu a expressão de catepsina B; em relação aos fibroblastos Neu1-/-, entretanto aumentou a proliferação celular com diminuição de pAkt. A inibição do PDGFR em músculos de camundongos Neu1-/- levou ao aumento da expressão de pAkt, da área das fibras, com diminuição de pERK e catepsina L, quando comparados com os controles Neu1-/-; a mesma inibição in vitro conduziu à diminuição da expressão de pAkt, pERK e proliferação. A catepsina B encontra-se bastante ativa na fração lisossomal e o tratamento com neuraminidase foi eficaz na correção de seu peso molecular e compartimentalização lisossomal. De forma geral, o fenótipo muscular de camundongos Neu1-/- parece estar relacionado com a atividade de IGF-1R e PDGFR, e a catepsina B hipersialilada é potencialmente deletéria para o músculo esquelético
  • DOI: 10.11606/T.5.2019.tde-11022019-110354
  • Editor: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USP; Universidade de São Paulo; Faculdade de Medicina
  • Data de criação/publicação: 2018-11-14
  • Formato: Adobe PDF
  • Idioma: Português
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