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Avaliação do tratamento com agentes desmetilantes do DNA sobre a função efetora e resposta antitumoral dos linfócitos T CD8

Almeida, Felipe Campos De

Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USP; Universidade de São Paulo; Instituto de Ciências Biomédicas 2018-10-11

Acesso online. A biblioteca também possui exemplares impressos.

  • Título:
    Avaliação do tratamento com agentes desmetilantes do DNA sobre a função efetora e resposta antitumoral dos linfócitos T CD8
  • Autor: Almeida, Felipe Campos De
  • Orientador: Mendes, Joao Gustavo Pessini Amarante
  • Assuntos: Agentes Desmetilantes Do Dna; Células T Cd8; Potencial Citotóxico; Resposta Imune Antitumoral; Antitumor Immune Response; Cd8 T Cells; Cytotoxic Potential; Dna Demethylating Agents
  • Notas: Dissertação (Mestrado)
  • Descrição: Baixas doses de agentes desmetilantes do DNA (DNMTi) tem efeitos antitumorais por induzirem parada do ciclo celular e aumentarem a imunogenicidade se tornando mais visível para o sistema imune. Crescentes evidências sugerem que o tratamento com DNMTis podem aumentar a sinalização imune nas células tumorais por meio do mecanismo de mimetismo viral bem como aumento da expressão de antígenos associados ao tumor, destacando assim, o seu potencial clínico na combinação com outras terapias. Enquanto os efeitos dos DNMTis têm sido na maior parte investigados nas células tumorais, os efeitos sobre o sistema imune ainda permanecem desconhecido, especialmente sobre baixas doses. Assim sendo, nosso objetivo foi investigar os efeitos da administração de agentes desmetilantes do DNA sobre a função efetora dos linfócitos T CD8 e seu papel frente a resposta antitumoral. Para isso, injetamos células tumorais CT26 na concentração de 5x105 por animal no dia 0. Cada grupo de animais foi tratado ou não com 5-AZA-CdR (0,5 mg/kg). Os camundongos foram tratados diariamente intraperitonealmente do dia 5 ao dia 9. Como controle adicional, em um grupo de animais, foi utilizado anticorpo neutralizante para depletar células T CD8. O tratamento diminuiu o tamanho tumoral, aumentou o infiltrado de células T CD8 e aumentou a capacidade de produção de citocinas por essas células. Em adição, todos esses efeitos foram abolidos na ausência das células T CD8. Em nossos ensaios de estimulação ex vivo e de imunização com adenovírus, o tratamento gerou aumento da ativação celular, aumento da produção de citocinas, diminuição da proliferação e aumento de morte celular. Por fim em nossos ensaios de citotoxicidade, o tratamento aumentou a capacidade citotóxica dessas células. Nossos resultados mostram que o tratamento in vivo com DNMTis em tumores de camundongos levou ao aumento da infiltração de células T CD8 e que a diminuição do tamanho tumoral é dependente da ação das células T CD8. Uma vez que observamos a capacidade efetoras das células T CD8, o tratamento levou ao aumento da produção de citocinas e aumento da indução de morte celular de células alvo. Em resumo, nossos resultados demonstram que o tratamento com DNMTis aumenta a resposta antitumoral e aumentam o potencial citotóxico das células T CD8.
  • DOI: 10.11606/D.42.2019.tde-26042019-141856
  • Editor: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USP; Universidade de São Paulo; Instituto de Ciências Biomédicas
  • Data de criação/publicação: 2018-10-11
  • Formato: Adobe PDF
  • Idioma: Português
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