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Estudos da inativação do cromossomo X em humanos: iniciação e imprinting

Mello, Joana Carvalho Moreira De

Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USP; Universidade de São Paulo; Instituto de Biociências 2015-04-24

Acesso online. A biblioteca também possui exemplares impressos.

  • Título:
    Estudos da inativação do cromossomo X em humanos: iniciação e imprinting
  • Autor: Mello, Joana Carvalho Moreira De
  • Orientador: Carramaschi, Lygia da Veiga Pereira; Vibranovski, Maria Dulcetti
  • Assuntos: Epigenética; Imprinting; Inativação Do Cromossomo X; X-Chromosome Inactivation In Humans: Initiation And Imprinting
  • Notas: Tese (Doutorado)
  • Descrição: Eventos epigenéticos como o imprinting genômico e a inativação do cromossomo X (ICX), já foram amplamente estudados em camundongos. Nesses animais muitos dos processos epigenéticos que levam à ICX já estão profundamente esclarecidos. Em humanos entretanto, o conhecimento sobre a ICX é mais limitado, em particular os eventos iniciais do processo durante o desenvolvimento embrionário. O desenvolvimento e aprimoramento de ensaios que envolvem o sequenciamento em larga escala do transcriptoma (RNA-Seq) de células únicas iniciam uma nova era nos estudos sobre a ICX. São crescentes os dados de RNA-Seq depositados em bancos de dados públicos e em 2013 os trabalhos de Xue e colaboradores e de Yan e colaboradores tornaram disponíveis os resultados de RNA-Seq de células individuais isoladas de embriões humanos a partir do estágio de duas células até a fase de blastocisto. Através de técnicas de bioinformática avaliamos o nível de expressão do gene XIST, intimamente envolvido no processo de ICX, nos diferentes estágios do desenvolvimento. Alinhamos também as leituras geradas por RNA-Seq contra o genoma humano de referência no intuito de se identificar variantes em regiões transcritas e assim verificar a origem do alelo expresso. Com isso, pudemos observar que o gene XIST tem sua expressão iniciada em embriões humanos no estágio de oito células, e que o silenciamento transcricional dos genes do cromossomo X já se iniciou no estágio de blastocisto de forma aleatória mas ainda não se disseminou, i.e. a ICX não está completa. Devido ao fenômeno de ICX, a caracterização de genes \"imprintados\" neste cromossomo é desafiadora. Ainda assim em camundongos foram relatados alguns genes do X que são assim regulados. Mulheres portadoras da síndrome de Turner (45,X) apresentam diferenças fenotípicas dependentes da origem parental do cromossomo X herdado, sugerindo a existência de genes \"imprintados\" no X humano. Em particular os genes MAOA, MAOB e USP9X foram indicados como candidatos a serem regulados por imprinting. Através do sequenciamento de regiões transcritas contendo SNPs em heterozigose foram avaliados o padrão de expressão alelo-específico dos três genes indicados. Nenhum sinal de regulação por imprinting pôde ser detectado nem em placenta nem em cérebro humano, pois a procedência dos alelos expressos era independente da origem parental. Isso não significa que a variabilidade fenotípica em mulheres com Turner não possa ser explicada por imprinting em genes do X. Experimentos de RNA-Seq em diversos tecidos humanos ou a partir de células únicas são uma abordagem conveniente para se elucidar este fenômeno
  • DOI: 10.11606/T.41.2015.tde-28072015-151002
  • Editor: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USP; Universidade de São Paulo; Instituto de Biociências
  • Data de criação/publicação: 2015-04-24
  • Formato: Adobe PDF
  • Idioma: Português
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