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Síntese e avaliação biológica de novas aminoflavonas planejadas como potenciais anticolinesterásicos para o tratamento da Doença de Alzheimer

Prado, Karinne Esteves

Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USP; Universidade de São Paulo; Faculdade de Ciências Farmacêuticas 2022-06-08

Acesso online. A biblioteca também possui exemplares impressos.

  • Título:
    Síntese e avaliação biológica de novas aminoflavonas planejadas como potenciais anticolinesterásicos para o tratamento da Doença de Alzheimer
  • Autor: Prado, Karinne Esteves
  • Orientador: Parise Filho, Roberto
  • Assuntos: Aminação De Buchwald-Hartwig; Aminoflavonas; Doença De Alzheimer. Inibidores De Colinesterases; Planejamento De Fármacos; Alzheimer'S Disease; Aminoflavones; Buchwald-Hartwig Amination; Cholinesterase Inhibitors; Drug Design
  • Notas: Tese (Doutorado)
  • Descrição: A doença de Alzheimer (DA) é um distúrbio neurodegenerativo caracterizado pela perda progressiva de memória e por deficiências cognitivas. As principais características apresentadas pelos pacientes com DA são as placas senis, os emaranhados neurofibrilares e o déficit de acetilcolina. Essa pesquisa propõe a síntese de novos compostos baseados nas estruturas do fármaco anticolinesterásico donepezila e no núcleo flavona, obtido por simplificação estrutural do composto natural territrema B. As estratégias utilizadas foram a abertura de anel do núcleo benzilpiperidínico, a exploração da porção metoxilada presente na donepezila, e a inserção de grupos funcionais doadores e retiradores de elétrons, substituintes neutros e heteroaromáticos, originando o planejamento de três séries. As condições reacionais foram avaliadas e adaptadas para simplificação de metodologia, e os compostos aminoflavonas foram alcançados utilizando-se metodologia de aminação de Buchwald-Hartwig, com rendimentos pouco apreciáveis a excelente. Os produtos foram caracterizados por RMN 1H e 13C e espectrometria de massas, e as purezas comprovadas por HPLC analítico. Avaliou-se as atividades inibitórias para as enzimas AChE e BuChE a 100 µM; os compostos mais relevantes frente a AChE foram o 6b com inibição enzimática de 63,40% e IC50 de 45,21 µM, e o produto 6f com inibição de 60,70% da atividade enzimática e IC50 de 27,68 µM. A molécula 6c apresentou seletividade para BuChE com atividade inibitória de 39,81%. Estudou-se a citotoxicidade dos produtos em três linhagens tumorigênicas e uma não-tumorigênica. Os compostos 6j e 6m foram citotóxicos nas linhagens tumorais, especialmente para a linhagem PC3, sendo uma estrutura interessante a ser explorada futuramente como possível antineoplásico. O composto 6b exibiu a menor citotoxicidade para a linhagem nãotumorigênica (HEK293T) com viabilidade celular de 96,3%. Estudo de modelagem molecular sugere interações predominantemente hidrofóbicas e uma importante interação de hidrogênio com Phe295. Com os resultados obtidos, pode-se concluir que apesar de carecer de modificações e aprimoramento molecular, os produtos 6b e 6f surgem como os compostos mais promissores para o desenvolvimento de um potencial fármaco anticolinesterásico.
  • DOI: 10.11606/T.9.2022.tde-25082022-094948
  • Editor: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USP; Universidade de São Paulo; Faculdade de Ciências Farmacêuticas
  • Data de criação/publicação: 2022-06-08
  • Formato: Adobe PDF
  • Idioma: Português
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