Planejamento, síntese e avaliação biológica de inibidores de falcipaína 2 como candidatos
a
antimaláricos
ABCD PBi
Planejamento, síntese e avaliação biológica de inibidores de falcipaína 2 como candidatos
a
antimaláricos
Autor:
Oliveira, Thuane Duarte
Orientador:
Trossini, Gustavo Henrique Goulart
Assuntos:
Plasmodium Falciparum
;
Planejamento De Fármacos
;
Modelagem Molecular
;
Malária
;
Falcipaína
;
Malaria
;
Molecular Modeling
;
Falcipain
;
Plasmodium Falciparum
;
Drug Design
Notas:
Dissertação (Mestrado)
Descrição:
A
malária, doença causada pelo protozoário do gênero Plasmodium, está entre as doenças que mais causam mortes os países subdesenvolvidosn. O hospedeiro é infectado por meio da picada do mosquito do gênero Anopheles, que introduz o parasita durante
a
hematofagia. As formas mais graves são causadas pelo Plasmodium vivax e o Plasmodium falciparum. As regiões mais afetadas por estas formas são África Subsaariana, Ásia, América Central e Sul. Desde o começo do século XXI,
a
Organização Mundial de Saúde (OMS) busca erradicar
a
doença, porém o P.falciparum se mostrou resistente aos fármacos antimaláricos existentes, dificultando
a
eficácia do tratamento. Isto, entre outros fatores, como mortalidade e alto índice de infecção, tornam necessárias novas pesquisas para
a
descoberta de novos fármacos mais seguros e eficazes contra
a
malária. Estudos têm mostrado como um alvo promissor para
a
criação de novos antimaláricos,
a
cisteína protease falcipaína,
a
qual se apresenta em três isoformas no parasita, sendo elas, falcipaína 1, 2 e 3. A falcipaína 2 está ligada com a hidrólise da hemoglobina, e seus inibidores vem sendo estudados como alternativas na busca de agentes antimaláricos. Derivados de semicarbazona, tais como o nitrofural e o hidroximetilnitrofural demonstraram atividade inibitória de cisteíno proteases parasitárias. Utilizando estratégias modernas de planejamento de fármacos e por meio da integração entre técnicas computacionais e experimentais, realizou-se o planejamento, síntese e avaliação biológica de compostos derivados dos ditiocarbazatos e tiossemicarbazonas, bioisosteros de semicarbazona, como inibidores da cisteíno protease falcipaína 2, no intuito de obter novos antimaláricos. Aplicaram-se técnicas de modelagem molecular em três séries de compostos (A, B e C), sendo a A e B derivados dos ditiocarbazatos e a C das tiossemicarbazonas. Estes estudos sugerem, três compostos da série A, quatro na série B e três na C com maior potencial para inibição da falcipaína 2. Isso devido aos resultados teóricos indicarem condições favoráveis ao ataque nucleofílico da cisteína 42 catalítica da falcipaína 2 às tiocarbonilass presentes nos compostos planejados. Estes derivados foram sintetizados, analisados por espectroscopia de ressonância magnética de 1H e 13C, espectroscopia de IV, ponto de fusão e pureza caracterizando sua formação. Após a obtenção, os compostos foram enviados para ensaios biológicos frente ao parasita P. falciparum. Os compostos testados não apresentaram inibição, porém é sabido que muitos inibidores enzimáticos não são ativos contra o parasita mesmo tendo alta potência contra a enzima, isto devido às barreiras a serem ultrapassadas até chegar ao alvo bioquímico, deste modo faz-se necessário ensaios contra a enzima para validar nossa hipótese.
DOI:
10.11606/D.9.2019.tde-31072019-111809
Editor:
Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USP; Universidade de São Paulo; Faculdade de Ciências Farmacêuticas
Data de criação/publicação:
2019-05-23
Formato:
Adobe PDF
Idioma:
Português
Disponível na Biblioteca:
CQ - Conjunto das Químicas (T615.9 O48pa )