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Síndrome de Griscelli diagnóstico, análises funcionais, moleculares e resgate da função citotóxica de células T por reposição gênica da Rab27a

João Carlos da Silva Bizário Enilza Maria Espreafico

2001

Localização: FMRP - Fac. Medicina de Ribeirão Preto    (Bizario, Joo Carlos S. )(Acessar)

  • Título:
    Síndrome de Griscelli diagnóstico, análises funcionais, moleculares e resgate da função citotóxica de células T por reposição gênica da Rab27a
  • Autor: João Carlos da Silva Bizário
  • Enilza Maria Espreafico
  • Assuntos: CITOGENÉTICA MOLECULAR; BIOLOGIA CELULAR
  • Notas: Tese (Doutorado)
  • Descrição: A síndrome de Griscelli (SG) é uma rara desordem autossômica recessiva ligada ao cromossomo 15q21. Os dois subtipos desta doença estão relacionados a mutações nos genes da miosina Va (SG-1) e Rab27a (SG-2). A SG (1 e 2) é caracterizada primariamente por desordens pigmentares relacionadas a defeitos na distribuição dos melanossomos para a periferia dos melanócitos, levando ao aparecimento de pêlos e cabelos de coloração cinzaprateados. Diferencialmente, a SG-1 é caracterizada por envolvimento neurológico primário, que leva à morte nos primeiros anos de vida. Não há tratamento ainda descrito para a SG-1. A SG-2 está relacionada a uma síndrome hemofagocítica, caracterizada por períodos de ativação linfocitária e macrofágica descontroladas, que leva à infiltração de diversos órgãos, como medula óssea, baço, sistema nervoso, etc. A expectativa de vida da SG-2 é de menos de 10 anos e o tratamento conhecido é o transplante de medula óssea. Neste trabalho diagnosticamos o primeiro caso de SG-2 do Brasil, em um paciente proveniente do ICr-HCFMUSP. Análises microscópicas da pele e pêlos revelaram o fenótipo típico de agregação melanossomal no corpo dos melanócitos, visto nos pacientes portadores de SG. Muitos trabalhos descrevem as funções da Rab27a nas células hematológicas, porém pouco é conhecido sobre funções da miosina Va nestas células. Neste trabalho descrevemos a presença da miosina-V nas células do sistema imune por citometria de fluxo e Western-blot.
    Análises por microscopia confocal mostraram uma marcação tipicamente granular, que colocaliza com a rede de microtúbulos, centrossomo, actina, e vesículas endolisossomais. Sugerimos a possível participação da miosina-Va no transporte de vesículas e grânulos das células mononucleares, bem como em eventos importantes da atividade imunológica celular, como a polarização celular. A colocalização da miosina-V com as moléculas de MHC de classe II, ) sugerem uma possível participação deste motor molecular na via de expressão e reciclagem destas moléculas. O mapeamento genético mostrou uma mutação heterozigota no gene da Rab27e em nosso paciente, caracterizando a SG-2. A análise de marcadores polimórficos serviu como aconselhamento genético para a família e detectou um possível ancestral comum com outra família brasileira que também apresentava um caso de SG-2. Ensaios funcionais da atividade Natural Killer e de células T citotóxicas mostraram defeitos, relativos a ineficiência da desgranulação destas células. Através de procedimentos utilizados em terapia gênica, subclonamos o gene da Rab27e em vetor retroviral e infectamos as células T citotóxicas do paciente, promovendo a reposição deste gene. Novos ensaios, após a reposição da Rab27a, revelaram um total resgate funcional das atividade citotóxicas das células infectadas. Este ensaio inicia uma nova perspectiva de tratamento para a SG-2, a terapia gênica. Nosso trabalho contribVin inicialmente para o diagnóstico
    deste caso de SG, colaborando, desta forma, para a divulgação desta síndrome, ainda desconhecida pela maioria dos serviços médicos do país. Além disso, contribuiu para o entendimento dos mecanismos moleculares básicos dos eventos celulares envolvidos no quadro sintomatológico a abriu perspectivas para novos tratamentos desta patologia
  • Data de criação/publicação: 2001
  • Formato: 183 p anexos.
  • Idioma: Português
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