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Estudos enentiosseletivos de metabolismo, citotoxicidade e genotoxicidade in vitro do nematicida fenamifós

Nayara Cristina Perez de Albuquerque Anderson Rodrigo Moraes de Oliveira; Lusânia Maria Greggi Antunes

2018

Localização: FFCLRP - Fac. Fil. Ciên. Let. de R. Preto    (Albuquerque, Nayara Cristina Perez de )(Acessar)

  • Título:
    Estudos enentiosseletivos de metabolismo, citotoxicidade e genotoxicidade in vitro do nematicida fenamifós
  • Autor: Nayara Cristina Perez de Albuquerque
  • Anderson Rodrigo Moraes de Oliveira; Lusânia Maria Greggi Antunes
  • Assuntos: QUÍMICA; METABOLISMO; CINÉTICA; ENZIMAS; CITOCROMO P-450
  • Notas: Tese (Doutorado)
  • Descrição: A exposição do homem aos praguicidas pode ocorrer de diversas maneiras, como na exposição ocupacional ou pela exposição crónica após a ingestão de águas e alimentos contaminados com resíduos de praguicidas. Assim, os riscos da exposição humana a estes praguicidas devem ser avaliados. Para isso, faz-se necessário informações sobre o metabolismo, como a rota metabólica, as possíveis interações com outros xenobióticos, e ainda avaliar a sua citotoxicidade e genotoxicidade. O fenamifós, praguicida alvo do presente trabalho, se destaca devido a sua ampla aplicação em mais de 60 países para o controle de nematoides, inclusive no Brasil. Apesar de sua quiralidade e de evidências de estereosseletividade com relação a sua atividade e toxicidade, o fenamifós ainda é comercializado como mistura racêmica. Dessa forma, este trabalho se propôs a realizar um amplo estudo estereosseletivo in vitro de metabolismo de fase I do praguicida quiral fenamifós empregando microssomas hepáticos de humanos, bem como avaliar as interações fármaco-praguicida através dos ensaios in vitro de inibição das principais enzimas do citocromo P450 (CYP450). A citotoxicidade e genotoxicidade estereosseletiva deste praguicida também foi avaliada empregando células mononucleares de sangue periférico humano. Os resultados in vitro demonstraram que o fenamifós sofre metabolismo de fase I mediado pelas enzimas do CYP450, onde se observou a formação do metabólito oxidado, o fenamifós sulfóxido. O perfil cinético do metabolismo do fenamifós foi determinado pelo modelo de Michaelis-Menten. Os parâmetros cinéticos (KM e VMAX) obtidas foram utilizados nas extrapolações in vitro-in vivo. O clearance hepático e taxa de extração hepática evidenciaram a participação do fígado na deputação do fenamifós, embora este processo não ocorra por completo durante a primeira passagem do
    praguicida pelo órgão. Os ensaios de fenotipagem demonstraram significativa participação das isoformas CYP3A, CYP2B6 e CYP2E 1 na formação do metabólito fenamifós sulfóxido. Os resultados referentes ao potencial inibitório do fenamifós sobre as principais isoformas do CYP450 sugerem inibição reversível e competitiva das isoformas CYPlA2, CYP2Cl9 e CYP3A, com destaque para a acentuada estereosseletividade na inibição da isoforma CYPlA2. A extrapolação in vitro-in vivo sugere que a inibição causada pelo fenamifós a estas isoformas não deve ser ignorada, e que este praguicida possui significativo potencial de causar interações fármaco-praguicida. Os ensaios de citotoxicidade e genotoxicidade demonstraram que o fenamifós parece não ser tóxico às células mononucleares de sangue periférico humano na faixa de concentração avaliada (0,10 até 102,40 µmol L-1) durante 24 horas de exposição. No entanto, apesar do fenamifós não apresentar citotoxicidade e genotoxicidade para as células avalias, os riscos da exposição do homem a este composto não devem ser negligenciados. O fenamifós apresenta significativo potencial de acarretar interações fármaco-praguicida pela inibiçao das isoformas do CYP450. Assim, os resultados apresentados neste trabalho evidenciam os riscos a que a população brasileira está exposta
  • Data de criação/publicação: 2018
  • Formato: 165 p.
  • Idioma: Português
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