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Mutação no gene UBE2A, codificador de enzima conjugadora de ubiquitina, causa nova síndrome de deficiência mental de herança ligada ao cromossomo X

Rafaela Maria Pessutti Nascimento Angela M Vianna-Morgante

2005

Localização: IB - Instituto de Biociências    (M-1221 )(Acessar)

  • Título:
    Mutação no gene UBE2A, codificador de enzima conjugadora de ubiquitina, causa nova síndrome de deficiência mental de herança ligada ao cromossomo X
  • Autor: Rafaela Maria Pessutti Nascimento
  • Angela M Vianna-Morgante
  • Assuntos: RETARDO MENTAL; HERANÇA; CROMOSSOMO X
  • Notas: Dissertação (Mestrado)
  • Descrição: Neste trabalho descrecemos uma nova síndrome de deficiência mental com herânça ligada ao X. Além da deficiência mental moderada/grave, o quadro clínico incluía comprometimento significativo da fala, baixa estatura,peso elevado, hirsutismo generalizado de tronco e membros, aparência mixidematóide, macrocefalia, face larga, sinófris, fendas palpebrais com inclinação para cima, boca grande com os cantos voltdos para baixo, pscoçp curto e largo, pênis pequenos, onicodistrofia e adelgaçamento de substância branca cerebral, revelado no exame de ressonância magnética. Registramos que as genitoras dos afetados tinham desvio completo da inativação do cromossomo X, com um mesmo cromossomo X sempre ativo nas celulas do sangue periférico.Esse padrão de inativação desviado é comumente observado em mulheres normais, portadoras de mutação no cromossômo X que causam deficiência mental. A análise de 46 marcadores moleculares polifórmicos do tipo microssatélite distribuidos por todo cromossomo X nos permitiu delimitar um segmento de aproximadamente 15 Mb em Xq23-q25,compartilhado pelos três afetados, como candidato a conter a mutação causadora do clínico.Essa segmento continha 86 genes conhecidos, dos quais 30 se expressavam em cérebro, mas apenas um gene-UBE2A- se expressava em cérebro e em células do sangue, no qual detectamos o desvio de inativação do cromossomo X. O seqüenciamento do gene UBE2A revelou a substituição do nucleotídeo c.382C-T, originando um
    códon de parada prematuro (UAG) que elimina os últimos 25 resíduos de aminoácidos da proteína UBE2A, que originalmente tem 152.A mutação estava presente em hemizigose no s afetados, em heterozigose em suas mães e ausente nos demais indivíduos da família analisados.O gene UBE2A codifica uma enzima conjugadora de ibiquitina (E2),altamente conservada entre os vertebrados e na Drosophila,e que participa do processo de ubiquitação de proteínas,direcionando-as para a degração. A ubiquitação de proteínas é reconhecida por ter funções pleiotrópicas, como direcionar proteínas para a degradação proteassômica e regular vários mecanismos celulares, além de existirem evidências de sua importância para o desenvolvimento neuronal.Mutações do gene UBE2A podem causar exclusivamente a síndrome aqui descrita. Entretanto, outras mutações nesse gene podem ser a causa de quadros clínicos diferentes, como já descrito para outros genes do cromossomo X cujas mutações podem ser responsáveis por uma ou mais síndromes e também por defiência mental não sindrômica. O gene UBE2A aparece como candidato principalmente no caso das famílias com deficiência mental sindrômica que já foram mapeadas em segmentos que incluem Xq24.O presente trabalho contribui para o estudo da DM ligada ao cromossomo X,com a descrição de uma nova síndrome e a identifição de uma mutação em um gene ainda não associado a patologia humana. A identifição de uma mutação
    aqui descrita abre caminhos novos de investigação, tanto visando estabelecer sua contribuição para o retardo mental, como para a exploração de seu potencial para a compreensão do funcionamento normal do cérebro e da patofisilogia do retardo mental
  • Data de criação/publicação: 2005
  • Formato: 46 p il.
  • Idioma: Português
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