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Investigação dos mecanismos envolvidos na susceptibilidade à infecção por Trypanosoma cruzi de animais deficientes da fosfatidilinositol 3-quinase gama (PI3Kγ)

Maria Cláudia da Silva Thiago Mattar Cunha; João Santana da Silva

2015

Localização: FMRP - Fac. Medicina de Ribeirão Preto    (Silva, Maria Cláudia da )(Acessar)

  • Título:
    Investigação dos mecanismos envolvidos na susceptibilidade à infecção por Trypanosoma cruzi de animais deficientes da fosfatidilinositol 3-quinase gama (PI3Kγ)
  • Autor: Maria Cláudia da Silva
  • Thiago Mattar Cunha; João Santana da Silva
  • Assuntos: TRYPANOSOMA CRUZI; ÓXIDO NÍTRICO; POLIMORFISMO; IMUNOLOGIA
  • Notas: Tese (Doutorado)
  • Descrição: A doença de Chagas, causada pelo parasito protozoário Trypanosoma cruzi (T. cruzi) constitui ainda hoje um grande problema de saúde pública que atinge cerca de 6 milhões de pessoas na América Latina, onde é endêmica. A resposta imune frente ao parasito inicia-se no momento em que este é detectado por macrófagos e outras células da imunidade inata levando a produção de citocinas, quimiocinas e outros mediadores solúveis da resposta imune. Tais mediadores sinalizam através de uma gama de receptores de superfície celular, levando à ativação de várias vias de sinalização intracelulares incluindo as fosfatidilinositol 3-quinase γ (PI3Kγ). Representante única da classe IB das PI3Ks, a PI3Kɣ é essencial para a resistência à infecção pelo T. cruzi, no entanto, os mecanismos pelos quais ela confere resistência à infecção não são conhecidos. Neste trabalho vimos que a ausência da sinalização da PI3Kγ em células hematopoiéticas e não teciduais é o que confere susceptibilidade à infecção pelo T. cruzi, pois a transferência de medula óssea WT para animais nocautes torna-os resistentes ao parasito. Utilizando camundongos mutantes que expressam a Pl3Kγ sem a função quinase, mostramos que a expressão da enzima sem a capacidade de fosforilação não é o suficiente para conferir resistência à infecção. Embora o parasitismo sanguíneo seja controlado nos camundongos mutantes, na fase aguda tardia da doença, as células infiltradas no coração passam a expressar elevados níveis de iNOS e Arginase I (Arg.I) e falham em produzir nitrito, tornando-se ineficientes na eliminação do parasito no local, resultando em maior parasitismo e lesão cardíaca. Embora a PI3Kγ possa sinalizar através da fosforilação da AKT1, AKT2 ou AKT3, a maior susceptibilidade à infecção de animais nocautes da AKT1 somente em células de origem mieloide (LysMCre+AKT1fl/fl) mostrou que uma
    provável sinalização através dessa via seja a responsável em conferir resistência ao T. cruzi. A importância dessa enzima durante a infecção foi confirmada ao comprovarmos que pacientes Chagásicos que possuem um polimorfismo genético na subunidade catalítica da PI3Kγ tendem à desenvolver a forma cardíaca grave da doença ao invés de as formas assintomática ou digestiva
  • Data de criação/publicação: 2015
  • Formato: 103 p anexos apêndices.
  • Idioma: Português
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