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Caracterização da inter-relação entre as vias de sinalização Notch e TLR na paracoccidioidomicose experimental

Romera, Lavínia Maria Dal'Mas

Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USP; Universidade de São Paulo; Faculdade de Ciências Farmacêuticas 2016-12-02

Acesso online. A biblioteca também possui exemplares impressos.

  • Título:
    Caracterização da inter-relação entre as vias de sinalização Notch e TLR na paracoccidioidomicose experimental
  • Autor: Romera, Lavínia Maria Dal'Mas
  • Orientador: Almeida, Sandro Rogerio de
  • Assuntos: Tlr 4; Dapt; Macrófagos; Notch; Paracoccidioidomicose; Paracoccidioides Brasiliensis; Tlr 4; Paracoccidioidomycosis; Macrophages
  • Notas: Tese (Doutorado)
  • Descrição: A paracoccidioidomicose é uma micose sistêmica de natureza profunda que afeta preferencialmente o tecido pulmonar podendo disseminar via linfo-hematogênica para outros órgãos e tecidos, sendo causada principalmente pelo Paracoccidioides brasiliensis, fungo que apresenta dimorfismo térmico. O sistema imune inato mediado por macrófagos é extremamente importante para o controle de infecções e está envolvido na indução e regulação da resposta imune/inflamatória. Estas células são capazes de reconhecer patógenos por meio de receptores de reconhecimento de padrões (PRRs), tais como receptores Toll-like (TLR). Além desses PRRs, recentemente, demonstrou-se a importância da via de sinalização Notch no sistema imune inato e na regulação da atividade dos macrófagos. Nossos dados demonstram que a cepa Pb18 do P. brasiliensis é capaz de ativar o receptor Notch1 em macrófagos J774. A ativação desse receptor concomitante com a ativação de TLR 4 (via LPS) induz a produção de IL-6, e apresenta elevada carga fúngica e menor fagocitose, o que favorece a patogenia. Ao utilizarmos um inibidor farmacológico da γ-secretase (DAPT) para inibir a ativação do receptor Notch1 em macrófagos, é possível observar diminuição da carga fúngica, diminuição de IL-6, aumento de TNF-α e aumento da fagocitose. Entretanto, a ausência do receptor TLR 4 em macrófagos derivados de medula óssea de camundongos TLR 4-/-, na presença de DAPT, percebe-se diminuição da capacidade fagocítica desses macrófagos e também diminuição da carga fúngica, evidenciando a relação entre TLR 4 e Notch1. Em adição, realizamos um tratamento em camundongos BALB/c com DAPT previamente à infecção com Pb18. Nossos resultados evidenciaram que animais com este tratamento apresentaram diminuição da carga fúngica dos pulmões, diminuição de IL-6, ativação de macrófagos e aumento de IgG, após 45 dias de infecção, indicando um perfil de cura desses animais. O mesmo tratamento foi realizado em camundongos BALB/c NUDE, seguido da infecção com Pb18. Nestes animais, verificamos que há maior produção de citocinas pró-inflamatórias no pulmão, aumento de células CD19+ e a carga fúngica dos animais tratados manteve-se similar ao dos animais não tratados, indicando que o perfil protetor observado em animais com DAPT é dependente da resposta das células T. Juntos, esses resultados evidenciam que o Pb18 é capaz de ativar o receptor Notch1 em macrófagos e utiliza a via de sinalização Notch-TLR 4 como um possível mecanismo de escape, podendo fornecer uma nova abordagem de estudo da imunidade envolvida na paracoccidioidomicose experimental.
  • DOI: 10.11606/T.9.2017.tde-22122016-113633
  • Editor: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USP; Universidade de São Paulo; Faculdade de Ciências Farmacêuticas
  • Data de criação/publicação: 2016-12-02
  • Formato: Adobe PDF
  • Idioma: Português
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