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A via de sinalização Nod1/Rip2 em resposta a infecção experimental murina por Trypanosoma cruzi

Catarina Veltrini Horta Dario Simões Zamboni

2011

Localização: FMRP - Fac. Medicina de Ribeirão Preto    (Horta, Catarina Veltrini )(Acessar)

  • Título:
    A via de sinalização Nod1/Rip2 em resposta a infecção experimental murina por Trypanosoma cruzi
  • Autor: Catarina Veltrini Horta
  • Dario Simões Zamboni
  • Assuntos: TRYPANOSOMA CRUZI; FAGOCITOSE
  • Notas: Dissertação (Mestrado)
  • Descrição: A Doença de Chagas é cansada pelo Trypanosoma cruzi e afeta aproximadamente 10 milhões de pessoas na América Latina. Já se sabe que a resposta imune contra T. cruzi é iniciada pelo reconhecimento do parasito por receptores de reconhecimento padrão (PRRs), como os receptores do tipo Toll-like (TLRs). No entanto, a participação de outros receptores, como os NOD-like (NLRs) não está bem determinada. Recentemente, nosso grupo demonstrou que Nodl, um membro da família dos NLRs, atua na resposta do hospedeiro contra a infecção por T. cruzi. Especificamente, Nodl foi importante para eliminação dos parasitas em macrófagos tratados por IFN-‘gama’. Neste trabalho, investigamos as vias de sinalização downstream a Nodl que atuam na resposta contra a infecção por T. cruzi. Está bem estabelecido que Nodl, em resposta a produtos bacterianos, sinaliza via a proteína quinase Rip2 para ativação de proteínas MAPK e NF-‘capa’KB. Dessa forma, utilizamos macrófagos derivados de medula óssea de camundongos C57BL/6, ‘Nodl- POT. -/-’ e ‘Rip2 POT. -/-’ a fim de investigar a função de Rip2 na resposta contra a infecção por T. cruzi. Macrófagos foram pré-tratados com IFN-‘gama’ e infectados com o parasito; a multiplicação parasitária foi analisada 48 horas após a infecção pela coloração com Giemsa; e a liberação das formas tripomastigotas de T. cruzi no sobrenadante das células foi detectada após 2, 3 e 4 dias de infecção. Nossos resultados mostraram que os números de amastigotas intracelulares e a liberação de tripomastigotas foram similares em todo,s os macrófagos não estimulados. Em contrapartida, conforme reportado pelo nosso grupo, macrófagos ‘Nodl POT. -/-’ apresentaram maior número de amastigotas intracelulares e parasitas liberados em comparação com macrófagos selvagens quando estimulados com IFN-‘gama’. Curiosamente, macrófagos de animais ‘Rip2 POT. -/-’ apresentaram
    respostas semelhantes aos selvagens, o que sugeri que a resposta dependente de Nodl contra T. cruzi não requer o recrutamento de Rip2. Corroborando esses dados, experimentas realizados in vivo analisando a parasitemia e a mortalidade mostraram que camundongos infectados com T. cruzi são capazes de controlar a infecção por um mecanismo dependente de Nodl e IFN-‘gama’ e independente de Rip2. Para compreender essa via dependente de Nodl e independente de Rip2, utilizamos inibidores de proteassoma, de MAPKs, da síntese de NO e de autofagia em macrófagos tratados com IFN-‘gama’ e infectados com T. cruzi. Os dados indicam que a atividade de p38 e JNK, mas não de ERK1/2 e de NF-‘capa’B, é necessária para resposta dependente de Nodl contra T. cruzi. No entanto, respostas microbicidas contra T. cruzi dependentes tanto de Nodl quanto de Rip2 também foram detectadas. Observamos que a produção de citocinas em BMMs em resposta a infecção por T. cruzi requer Nodl e Rip2, sugerindo a importância dessas proteínas na regulação transcricional de genes relacionados com a indução de respostas celulares contra o parasito. Entre esses processos, verificamos que a autofagia é um mecanismo ativado em resposta ao T. cruzi que ocorre de maneira dependente de Nodl e Rip2, uma vez que a formação de autofagossomas foi abatida em ausência dessas proteínas. Em conjunto, nossos dados indicam que Nodl é essencial para o controle da replicação intracelular de T. cruzi por um mecanismo parcialmente dependente de Rip2. Especificamente, Nodl e Rip2 parecem participar da regulação transcricional de citocinas e da autofagia contra T. cruzi. Em contrapartida, Nodl em resposta a IFN-‘gama’ participa de uma resposta que leva ao controle da replicação parasitária por um mecanismo independente de Rip2 e dependente das MAPKs p38 e JNK
  • Data de criação/publicação: 2011
  • Formato: 87 p.
  • Idioma: Português
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