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A participaçãp de receptores da imunidade inata na indução de autofagia em resposta à infecção de macrófagos pelo Trypanossoma cruzi

Catarina Veltrini Horta Dario Simões Zamboni

2015

Localização: FMRP - Fac. Medicina de Ribeirão Preto    (Horta, Catarina Veltrini )(Acessar)

  • Título:
    A participaçãp de receptores da imunidade inata na indução de autofagia em resposta à infecção de macrófagos pelo Trypanossoma cruzi
  • Autor: Catarina Veltrini Horta
  • Dario Simões Zamboni
  • Assuntos: TRYPANOSOMA CRUZI; ÓXIDO NÍTRICO
  • Notas: Tese (Doutorado)
  • Descrição: A autofagia é conhecida como um mecanismo fisiológico celular que captura componentes citoplasmáticos como restos de proteínas e organelas não funcionais para degradação em lisossomos. Sabe-se que a autofagia alua também como um mecanismo microbicida direcionando patógenos intracelulares para degradação. Neste caso, a autofagia pode ser induzida em resposta a ativação de receptores da imunidade inata após o reconhecimento de componentes microbianos de vírus, bactérias, fungos e parasitas. No entanto, a função da autofagia na resistência do hospedeiro contra Trypanosoma cruzi e os sinais intracelulares necessários para que esse processo aconteça ainda não estão claros. Neste trabalho, demonstramos que T. cruzi ativa autofagia em macrófagos de maneira dependente do reconhecimento do parasita por receptores da imunidade inata e da produção de óxido nítrico. T. cruzi foi capaz de induzir aumento de autofagossomas no citoplasma das células, como avaliado por Western Blotting e imunofluorescência. Em macrófagos infectados observamos que parte dos parasitas intracelulares co-localizam com autofagossomas, sugerindo que T. cruzi é direcionado para a via de autofagia. Com o intuito de determinar se a autofagia participa do controle da replicação de T. cruzi, estabelecemos um sistema de inibição de autofagia pelo silenciamento gênico de atgS em macrófagos. Verificamos que a replicação de T. cruzi foi maior em macrófagos silenciados para Atg5, sugerindo que a autofagia participa do controle da infecção parasitária. Além disso, para determinar os mecanismos que regulam a ativação da autofagia em resposta ao T. cruzi estudamos o papel da sinalização de receptores da imunidade inata (TLRs e NLRs) no contexto da infecção. Utilizando macrófagos deficientes na expressão das principais moléculas adaptadoras na sinalização de TLRs (MyD88) e NLRs (Asc) mostramos que a sinalização
    mediada por ambas famílias de receptores é essencial para a ativação da autofagia anti-T. cruzi. Vimos ainda que a produção de óxido nítrico, uma das moléculas efetoras produzidas pela ativação de TLRs e NLRs, desempenha um papel fundamental na indução de autofagia por T. cruzi e controle da infecção. Macrófagos deficientes em Nos2 (enzima óxido nítrico sintase 2) prejudicam a formação de autofagossomas no citoplasma de células infectadas e a co-localização de parasitas com essa vesícula. Além disso, o tratamento com compostos que induzem ou inibem a produção de óxido nítrico (SNAP e L-NMMA) foram eficientes em estimular ou inibir a resposta autofágica. Por fim, verificamos que os parasitas co-localizados com autofagossomas se associam também a vacúolos com características lisossomais (LAMP 1+), o que sugere corresponder à etapa final da autofagia, formação dos autolisossomas. Vale ressaltar que em macrófagos deficientes em Asc ou Nos2 a colocalização de parasitas com LAMP1 foi prejudicada, sugerindo a participação dessas moléculas no direcionamento dos parasitas aos autolisossomas. Foi observado também que o silenciamento gênico de atgS em macrófagos murinos prejudicou o direcionamento de parasitas para vacúolos LAMP1+. Isso sugere que o controle da infecção do T. cruzi por autofagia ocorre de maneira dependente da fusão com vacúolos lisossomais. Diante desses resultados concluímos que o reconhecimento do T. cruzi por receptores da imunidade inata, especificamente os que utilizam sinalizações mediadas pelas proteínas adaptadoras MyD88 e Asc, leva a produção de óxido nítrico com consequente ativação da autofagia. Em resposta a ativação dos mecanismos de autofagia, parasitas intracelulares sao eliminados através da degradação dos amastigotas em autolisossomas promovendo o controle da infecção por T. cruzi em macrófagos
  • Data de criação/publicação: 2015
  • Formato: 92 p anexos.
  • Idioma: Português
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