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Receptores LXR e seu papel na modulação do metabolismo e função de macrófagos residentes do tecido adiposo: uma nova ferramenta para o tratamento de doenças metabólicas

Pereira, Jéssica Aparecida Da Silva

Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USP; Universidade de São Paulo; Instituto de Ciências Biomédicas 2022-02-01

Acesso online. A biblioteca também possui exemplares impressos.

  • Título:
    Receptores LXR e seu papel na modulação do metabolismo e função de macrófagos residentes do tecido adiposo: uma nova ferramenta para o tratamento de doenças metabólicas
  • Autor: Pereira, Jéssica Aparecida Da Silva
  • Orientador: Vieira, Pedro Manoel Mendes de Moraes
  • Assuntos: Receptores Lxr E Seu Papel Na Modulação Do Metabolismo E Função De Macrófagos; Lxr Receptors And Their Role In Modulating The Metabolism And Function Of Macrophages
  • Notas: Tese (Doutorado)
  • Notas Locais: ICB - T.5889 – Observação - Tombo versão digital
  • Descrição: Receptores hepáticos X (LXRs) são fatores de transcrição ativados por moléculas derivadas do metabolismo de colesterol. Os níveis de colesterol são frequentemente aumentados em indivíduos obesos e contribuem para a ativação de diversas vias inflamatórias. Obesidade é caracterizada pelo acúmulo de lipídeos nos adipócitos, favorecendo a expansão do tecido adiposo (AT) branco e o desenvolvimento de inflamação crônica sistêmica de baixo grau, a qual contribui para o desenvolvimento de outras doenças metabólicas, como a resistencia à insulina. LXRs são envolvidos na manutenção da homeostase de colesterol, além disso, LXRs atuam na regulação das respostas imunes. No entanto, o papel de LXRs na patologia da obesidade e sua contribuição para o fenótipo de macrófagos residentes do tecido adiposo (ATM) permanece desconhecido. Nós mostramos que a deleção de LXR prejudica o ganho de peso e acúmulo de gordura em camundongos. Animais LXR ßKO apresentam elevada sensibilidade à insulina e o uso preferencial de carboidratos como fonte de energia. Animais LXRKO, apresentam maior sensibilidade à insulina, o que não foi observado em animais LXR ßKO. ATMs de animais obesos apresentam um enriquecimento da via de colesterol, e a deleção de LXR potencializa o acúmulo de lipídeos em macrófagos, bem como agrava a inflamação do AT por promover o aumento da expressão de IL-1 ß e TNF- α nos ATMs em resposta a alimentação com dieta hiperlipídica, o que ocorreu de maneira dependente de LXR ß. Na ausência de estresse metabólico, a deleção de uma única isoforma de LXR foi capaz de induzir inflamação no AT, marcada pelo aumento de macrófagos CD11c +. Além disso, a deleção de LXR especificamente em células imunes contribuiu para o rompimento balanço imune no AT, o qual foi marcado pelo aumento de macrófagos CD11c +, pela maior expressão de IL-1 ß, bem como pelo maior infiltrado de monócitos. Em adição, a deleção de LXR em células imunes agravou a inflamação do AT induzida por dieta hiperlipídica, sem, no entanto, promover alterações na homeostase de glicose. Nós encontramos que o composto naringenin (NAR) atua como um agonista de LXR em macrófagos. NAR induziu a expressão de genes alvo de LXR e reduziu a secreção de citocinas pró-inflamatórias em macrófagos ativados com LPS ou polarizados para o perfil pró-inflamatório. O tratamento de animais obesos com NAR reduziu a inflamação do AT, marcada pelo menor acúmulo de macrófagos CD11c +, menor infiltrado de monócitos e reduzida expressão de IL-1 ß + e TNF- α + nos ATMs. Tal efeito favoreceu o aumento da sensibilidade à insulina nos animais tratados com NAR, o que não foi visto em animais tratados com veículo. Nós exploramos como a ativação de LXR com NAR poderia afetar o metabolismo de macrófagos, sendo observada redução da via glicolítica e menor disfunção mitocondrial em células estimuladas, tratadas com NAR. Adicionalmente, nós observamos que os efeitos anti-inflamatórios induzidos por NAR ocorrem de maneira dependente de LXR. Juntos, nossos dados revelaram um papel diferenciado para as isoformas de LXR no que compete à regulação do metabolismo sistêmico e imunidade. A expressão de LXR ß em células imunes é essencial para o balanço pro/anti-inflamatório no AT. LXR ß é um potencial alvo terapêutico para o tratamento de inflamação do AT e resistência à insulina.
  • DOI: 10.11606/T.42.2022.tde-06052022-145847
  • Editor: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USP; Universidade de São Paulo; Instituto de Ciências Biomédicas
  • Data de criação/publicação: 2022-02-01
  • Formato: Adobe PDF
  • Idioma: Português
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