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Influência do Inibidor de RAD51 (RI-1) em Linhagens de Glioblastoma, M059J e M059K, Irradiadas com Raios-X

Silva, Verônica Santana Da

Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USP; Universidade de São Paulo; Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto 2014-09-30

Acesso online. A biblioteca também possui exemplares impressos.

  • Título:
    Influência do Inibidor de RAD51 (RI-1) em Linhagens de Glioblastoma, M059J e M059K, Irradiadas com Raios-X
  • Autor: Silva, Verônica Santana Da
  • Orientador: Hojo, Elza Tiemi Sakamoto
  • Assuntos: Vias Alternativas De Reparo; Estratégias Terapêuticas; Glioblastoma; Inibidor De Rad51 (Ri-1); Resposta A Danos No Dna; Raios-X; Alternative Dna Repair Pathways; Therapeutic Strategies In Cancer; Rad51 Inhibitor (Ri-1); Dna Damage Responses; X-Rays
  • Notas: Dissertação (Mestrado)
  • Descrição: O glioblastoma (GBM) é um tumor extremamente agressivo e resistente aos tratamentos convencionais. Os agentes utilizados na quimio- e radioterapia são indutores de danos no DNA, por induzirem quebras de fita simples (SSBs) e quebras de fita dupla (DSBs), as quais são letais para as células, mas quando eficientemente reparadas pelas células tumorais tornam estas resistentes. As principais vias de reparo de DSBs são: a via por recombinação homológa (Homologous Recombination HR) e por recombinação não- homóloga (Non-homologous end joining NHEJ). As proteínas de reparo participantes dessas vias têm sido estudadas como potenciais alvos moleculares na terapia contra o câncer. A estratégia empregada no presente trabalho foi a de inibir a via de reparo HR em células já comprometidas para a via NHEJ. Para isso foi utilizado o inibidor de RAD51 (uma das principais proteínas da via HR), 3-chloro-1-(3,4-dichlorophenyl)-4- morpholinylo-1H-pyrrole-2,5-dione, conhecido como RI-1(Calbiochem), testado em células de glioma M059J e M059K (deficientes e proficientes para DNA-PK, respectivamente), irradiadas com raios-X. Diferentes ensaios foram realizados para o teste com o inibidor RI-1 em células irradiadas ou não e comparados ao controle sem tratamento. Os resultados dos ensaios de sobrevivência clonogênica mostraram que a concentração de 40 M do inibidor RI-1 exerceu um maior efeito inibitório sobre a capacidade de as células se dividirem e formarem colônias. O RI-1 induziu alterações significativas na cinética do ciclo celular predominantemente na linhagem selvagem M059K, nos tempos de 24 e 72 h. Apesar de a linhagem M059J não mostrar alterações significativas na cinética do ciclo celular, esta demonstrou sensibilidade à irradiação, conforme demonstrado pela cinética de reparo das DSBs, sendo mais lenta em relação à M059K, demonstrando o comprometimento do reparo NHEJ na linhagem mutante para DNA-PK. A expressão das proteínas LIG3, XRCC1 e PARP-1 foram analisadas no tempo de 15 minutos e 24 h após a irradiação. Na presença do inibidor RI-1, a expressão da LIG3 foi aumentada em células M059K (15 min e 24 h) comparadas ao grupo controle. Já a linhagem M059J apresentou uma elevada expressão das proteínas XRCC1 e PARP-1 apenas em 15 min em relação ao controle; esses dados indicaram que um possível reparo de DSBs envolvendo essas proteínas pode ter sido ativado logo nos primeiros minutos após a indução de danos nessas células. O conjunto dos resultados deste trabalho sugere um papel atuante do inibidor RI-1 em células comprometidas para o reparo NHEJ, isto é, a linhagem M059J, levando à sugestão de que vias alternativas de reparo podem possivelmente estar envolvidas na resistência das células tumorais aos tratamentos convencionais.
  • DOI: 10.11606/D.17.2014.tde-30102014-125051
  • Editor: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USP; Universidade de São Paulo; Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto
  • Data de criação/publicação: 2014-09-30
  • Formato: Adobe PDF
  • Idioma: Português
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