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Farmacocinética e PK-PD dos isômeros do nebivolol em voluntários sadios metabolizadores extensivos ou lentos para o CYP2D6

Vieira, Carolina Pinto

Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USP; Universidade de São Paulo; Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto 2011-08-31

Acesso online. A biblioteca também possui exemplares impressos.

  • Título:
    Farmacocinética e PK-PD dos isômeros do nebivolol em voluntários sadios metabolizadores extensivos ou lentos para o CYP2D6
  • Autor: Vieira, Carolina Pinto
  • Orientador: Lanchote, Vera Lucia
  • Assuntos: Enantiômeros; Farmacocinética; Nebivolol; Voluntários Sadios; Enantiomers; Healthy Volunteers; Pharmacokinetics
  • Notas: Dissertação (Mestrado)
  • Descrição: O nebivolol, um fármaco com quatro centros quirais, está disponível na clínica como mistura racêmica dos isômeros d-nebivolol (SRRR) e l-nebivolol (RSSS). A atividade -adrenérgica do nebivolol reside no isômero d-nebivolol, enquanto o l-nebivolol promove a liberação de óxido nítrico das células endoteliais. O nebivolol é eliminado por metabolismo dependente do CYP2D6. O estudo avalia a farmacocinética e a relação farmacocinética-farmacodinâmica (PK-PD) dos isômeros do nebivolol em voluntários sadios. Foram investigados 15 voluntários sadios (10 homens e 5 mulheres) fenotipados com metoprolol como metabolizadores extensivos (EM, n=13) ou metabolizadores lentos para o CYP2D6 (PM, n=2). Os voluntários sadios foram tratados com dose única oral de 10 mg de nebivolol racêmico. As amostras seriadas de sangue foram coletadas até 48 h após a administração do fármaco. Os isômeros do nebivolol foram resolvidos na coluna Chirobiotic® V e analisados nas amostras de plasma empregando LC-MS/MS. Os parâmetros farmacocinéticos foram calculados por modelo bicompartimental com lag time, empregando o programa WinNonLin. A farmacodinâmica do nebivolol foi avaliada empregando como parâmetro a variação da frequência cardíaca entre os períodos final e anterior ao teste de esforço isométrico durante 2 min utilizando o handgrip a 30% da contratilidade voluntária máxima. A análise PK-PD relacionando o efeito na variação da frequência cardíaca induzida pelo exercício isométrico com as concentrações plasmáticas do isômero d-nebivolol foi avaliada empregando o modelo Emax sigmóide inibitório. A disposição cinética do nebivolol é enantiosseletiva nos voluntários sadios EM, com razões isoméricas de AUCl/ AUCd de 1,41. Os valores de concentração plasmática máxima (1,46 vs 0,79 ng/mL), área sob a curva concentração plasmática versus tempo (6,45 vs 3,99 ng.h/mL), clearance aparente (774,51 vs 1252,70 L/h) e volume de distribuição aparente (10936 vs 19082 L) mostram diferenças com significância estatística (Teste de Wilcoxon, p<0,05) entre os isômeros l-nebivolol e d-nebivolol para os voluntários sadios EM. A disposição cinética do nebivolol não é enantiosseletiva nos voluntários sadios PM investigados, com razões isoméricas de AUCl/AUCd de 0,93 e 0,98. Os valores de clearance aparente obtidos para os voluntários PM (87-350 vs 81-344 L/h, respectivamente para o l-nebivolol e d-nebivolol) são menores do que para os EM (775 vs 1253 L/h). O modelo Emax sigmóide inibitório descreveu a análise PK-PD relacionando o efeito na variação da frequência cardíaca induzida pelo exercício isométrico com as concentrações plasmáticas do isômero d-nebivolol em voluntários sadios EM com valores de Emax de 4,47 bpm (IC 95% 1,37-7,57) e de EC50 de 222,16 pg/mL (IC 95% 96,29-540,60 pg/mL).
  • DOI: 10.11606/D.60.2011.tde-31102011-094242
  • Editor: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USP; Universidade de São Paulo; Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto
  • Data de criação/publicação: 2011-08-31
  • Formato: Adobe PDF
  • Idioma: Português
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