Atividade quimiopreventiva do farnesol e geraniol em ratos Wistar submetidos ao modelo de hepatocarcinogênese do hepatócito resistente

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Atividade quimiopreventiva do farnesol e geraniol em ratos Wistar submetidos ao modelo de hepatocarcinogênese do hepatócito resistente
Autor: Thomas Prates Ong
Fernando Salvador Moreno
Assuntos: NUTRIÇÃO EXPERIMENTAL; NEOPLASIAS (PREVENÇÃO E CONTROLE); QUÍMICA DE ALIMENTOS (ESTUDO); PRODUTOS NATURAIS (EFEITOS BIOLÓGICOS)
Notas: Tese (Doutorado)
Descrição: No presente estudo avaliou-se a atividade quimiopreventiva do farnesol (Rf) e geraniol (GR), isoprenóides presentes em frutas e ervas, quando administrados a ratos Wistar durante as etapas de iniciação e/ou seleção/promoção do modelo de hepatocarcinogênese do hepatócito resistente (RH). No Protocolo Experimental 1, os animais receberam durante 8 semanas consecutivas, continuamente durante as etapas de iniciação e seleção/promoção, por entubabação gástrica e dissolvido em óleo de milho (OM): FR (25 mg/100 g de peso corpóreo [p.c.]; grupo FR) ou GR (25 mg/100 g de p.c.; grupo GR). Além disso, 1 grupo recebeu durante o mesmo período, por entubação gástrica, apenas OM(0,25mL/100 g de p.c.; grupo OM; controle). Duas semanas após o início dos tratamentos, todos os grupos foram submetidos ao modelo do RH. Esse consistiu na aplicação intraperitoneal de uma dose do agente iniciante dietilnitrosamina (DEN, 20mg/100 g de p.c.), seguida, 2 semanas após, da aplicação de 4 doses consecutivas de 2-acetilaminofluoreno (2-AAF; 2,5 mg/100 g de p.c.) e de uma hepatectomia parcial (HP) a 70´POR CENTO`, acrescida de 2 doses de 2-AAF (2 mg/100g de p.c)2 e 4dias após a cirurgia. Decorridas 6 semanas após a iniciação com DEN, os animais foram sacrificados administrando-se; entretanto, 2 h. antes desse procedimento 5-bromo-2-desoxiuridina (BrdU) (10 mg/100 g de p.c.). De acordo com a análise macroscópica dos fígados, e em comparação ao grupo OM, verificou-se que o FR inibiu a
incidência (p´MENOR`0,05) e número médio (p´MAIOR`0,05) de lesões pré-neoplásicas (LPN) hepáticas visíveis à macroscopia. No caso do grupo GR, observou-se apenas sugestão de redução da incidência e número médio dessas LPN visíveis à macroscopia. Em relação à análise morfométrica das LPN hepáticas positivas para a enzima glutationa S-transferase forma placentária (GST-P) totais (persistentes ´MAIS` em remodelação), observou-se que em comparação ao )ao grupo OM, o FR reduziu o tamanho (p´MENOR`0,05) e área do corte ocupada (p´MENOR`0,05) por essas lesões. O GR, por sua vez, reduziu o tamanho (p´MENOR`0,05) das LPN GST-P positivas totais, observando-se, também, sugestão de redução pelo isoprenóide da área do corte ocupada pelas mesmas. Em comparação ao grupo OM o FR e o GR foram capazes de inibir (p´MENOR`0,05) a proliferação celular nas LPN, enquanto apenas o GR induziu (p´MENOR`0,05) a apoptose nas mesmas. Além disso, danos no DNA hepático foram menores (p´MENOR`0,05) nos animais tratados com FR ou GR, em comparação aos tratados com OM (controles). O tratamento com FR, mas não com GR, resultou em inibição (p´MENOR`0,05) das concentrações plasmáticas de colesterol total. A análise, por western blot, da expressão hepática do receptor nuclear ativado pelo farnesóide X (FXR) não revelou diferenças (p´MENOR`0,05) entre os diferentes grupos. No Protocolo Experimental 2, os ratos receberam apenas durante 2 semanas consecutivas na fase de iniciação, e por entubação
gástrica, FR (25 mg/100 9g p.c.; grupo ´FR IND.i`), GR (25 mg/100 g p.c.; grupo ´GR IND.i´) ou OM (0,25 ml/100g p.c.; grupo ´OM IND.i`, controle), sendo então submetidos ao modelo do RH, conforme descrito para o Protocolo Experimental 1. O sacrifício dos animais ocorreu 6 semanas após iniciação com DEN. De acordo com a análise macroscópica dos fígados, não foram constatadas diferenças entre os diferentes grupos (p´MENOR`0,05) quanto à incidência de LPN hepáticas visíveis à macroscopia. Em comparação ao grupo ´OM IND.i` (controle), observou-se nos grupos FRi e GRi sugestão de maior número de LPN hepáticas visíveis à macroscopia. Também em comparação ao grupo ´OM IND.i` (controle), observou-se no grupo `GR IND.i` menor (p´MENOR`0,05) número de LPN hepáticas GST-P positivas totais (persistentes ´MAIS` em remodelação), e no grupo ´FR IND.i` sugestão de menor número dessas LPN GST-P positivas ) totais. Além disso. foram observadas nos grupos ´FR IND.i` e ´GR IND.i`. em comparação ao grupo ´OM IND.i`, LPN hepáticas GST-P positivas totais (persistentes ´MAIS` em remodelação) maiores (p´MENOR`0,05), bem como sugestão de maior área do corte ocupada por essas LPN GST-P positivas. Não foram observadas diferenças (p´MENOR`0,05) entre os diferentes grupos quanto à concentração hepática de DNA. No Protocolo Experimental 3, os ratos receberam inicialmente uma dose de DEN (20 mg/100 g de p.c.). Duas semanas após, os animais passaram a receber por entubação
gástrica, durante 6 semanas consecutivas em período compreendendo a etapa de seleção/promoção: FR (25 mg/100g p.c.; grupo ´FR IND.s/p`), GR (25 mg/100g p.c.; grupo ´GR IND.s/p`) ou OM (0,25 mL/100g p.c.; grupo ´OM IND.s/p`; controle). Nesse experimento, as administrações de 2-AAF e a realização da HP ocorreram 4 semanas após a iniciação com DEN. O sacrifício dos animais ocorreu após 8 semanas da iniciação com DEN. Em comparação ao grupo ´OM IND.s/p` (controle), observou-se nos grupos ´FR IND.s/p` e ´GR IND.s/p` sugestão de menor número médio de LPN hepáticas visíveis à macroscopia. Não foram constatadas diferenças (p´MENOR`0,05) entre os diferentes grupos quanto à incidência de LPN hepáticas visíveis à macroscopia; quanto ao número, tamanho e área do corte ocupada por LPN hepáticas GST-P positivas totais (persistentes ´MAIS` em remodelação); e quanto à concentração hepática de DNA. De acordo com os resultados do estudo, considerou-se pronunciada a atividade quimiopreventiva do FR quando administrado a ratos Wistar continuamente durante as etapas de iniciação e seleção/promoção do modelo de hepatocarcinogênese do RH (Protocolo Experimental 1). Nessas mesmas condições, considerou-se moderada a atividade quimiopreventiva do GR. Inibições da proliferação celular e de danos no DNA .parecem estar envolvidas com as ações anticarcinogênicas do ) FR e GR, enquanto que a indução da apoptose parece ser mecanismo de ação específico do GR. Além disso, as
ações protetoras do FR e GR não parecem envolver alterações na expressão do receptor nuclear FXR. Finalmente, quando administrados especificamente durante a etapa de iniciação (Protocolo Experimental 2) ou de seleção/promoção (Protocolo Experimental 3), ambos os isoprenóides não foram capazes de apresentar atividades quimiopreventivas efetivas. Dessa forma, em ratos Wistar submetidos ao modelo do RH, é necessária a administração contínua de FR ou GR durante as etapas de iniciação e seleção/promoção para a ocorrência de atividades quimiopreventivas
Data de criação/publicação: 2004
Formato: 156 p.
Idioma: Português

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Thomas Prates Ong Fernando Salvador Moreno

2004

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