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Perfil de expressão gênica da micróglia humana e suas alterações relacionadas ao glioma

Galatro, Thais Fernanda De Almeida

Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USP; Universidade de São Paulo; Faculdade de Medicina 2016-09-12

Acesso online. A biblioteca também possui exemplares impressos.

  • Título:
    Perfil de expressão gênica da micróglia humana e suas alterações relacionadas ao glioma
  • Autor: Galatro, Thais Fernanda De Almeida
  • Orientador: Marie, Suely Kazue Nagahashi
  • Assuntos: Citometria De Fluxo; Mutação; Micróglia; Glioma; Glioblastoma; Expressão Gênica; Sequenciamento De Nucleotídeos Em Larga Escala; Gene Expression; High-Throughput Nucleotide Sequencing; Microglia; Flow Cytometry; Mutation
  • Notas: Tese (Doutorado)
  • Descrição: A micróglia é essencial para a homeostase do Sistema Nervoso Central (SNC), função neuro-imune inata, e exerce papel importante na neurodegeneração, envelhecimento cerebral e tumorigênese. Gliomas difusos são tumores cerebrais primários caracterizados por crescimento infiltrativo e altas taxas de heterogeneidade, o que torna a doença praticamente incurável. Avanços em análises genéticas caracterizaram alterações moleculares relacionadas ao tempo de sobrevida e à resposta clínica desses pacientes, especialmente em glioblastomas (GBM). No entanto, a tumorigenicidade dos gliomas não é controlada unicamente por suas alterações genéticas. As interações entre as células tumorais, a micróglia residente e os macrófagos/monócitos infiltrados desempenham um papel crucial na modulação do crescimento e agressividade do glioma. Neste estudo, analisamos o fenótipo de ativação da micróglia/macrófagos em gliomas, incluindo astrocitomas e oligodendroglimas de diferentes graus de malignidade, apresentamos o perfil de expressão gênica da população pura de micróglia cortical e do tecido cerebral total correspondente. Usando sequenciamento de DNA de alta performance, classificamos as amostras de GBM em Proneural, Clássico e Mesenquimal. Em seguida, avaliamos os status de ativação da micróglia/macrófagos dessas amostras. Apesar do alto grau de heterogeneidade, pudemos observar níveis mais altos dos marcadores mielóides (IBA1, CD11b and CD68) em tumores astrocíticos comparados a tumores de origem oligodendrocítica e ao tecido não-neoplásico. Marcadores de anti-inflamação, como CD163, foram mais abundantes em astrocitomas, bem como em GBMs do subtipo Mesenquimal e Clássico; enquanto que marcadores de pró-inflamação, como IL1-beta, mostraram uma expressão mais heterogênea entre as amostras. Em seguida, micróglia foi isolada de 25 amostras de córtex parietal provenientes de autópsia de indivíduos cognitivamente preservados e foi feito o RNA-seq. Os resultados foram comparados à micróglia de camundongo e a outras células mielóides. Boa parte dos genes expressos pela micróglia humana foram similares àqueles expressos pela micróglia murina, como CX3CR1, P2YR12 e ITGAM. Porém, foram identificados genes de característica imune, abundantemente expressos na micróglia humana e não identificados na micróglia de camundongos, como TLR, Fcy, receptores do tipo SIGLEC, e fatores de transcrição NLRC5 e CIITA. A comparação dos dados de expressão gênica da micróglia com monócitos e macrófagos identificou novos marcadores que distinguem a micróglia humana de outras células mielóides. Nossos dados sobre a micróglia em gliomas sugerem características de imunossupressão e de pró-crescimento em tumores de pior prognóstico, ligado a um fenótipo específico de ativação das células mielóides. Este é o primeiro estudo a identificar o transcriptoma da micróglia humana pura, demonstrando que ela é claramente diferente da micróglia murina e de outras células mielóides. Esses resultados abrem portas para estudos de populações específicas de células mielóides em gliomas
  • DOI: 10.11606/T.5.2016.tde-17112016-164342
  • Editor: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USP; Universidade de São Paulo; Faculdade de Medicina
  • Data de criação/publicação: 2016-09-12
  • Formato: Adobe PDF
  • Idioma: Português
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