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Integração de ferramentas em bio e quimioinformática para o estudo de inibidores de cisteíno proteases

Matos, Thiago Kelvin Brito

Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USP; Universidade de São Paulo; Instituto de Química de São Carlos 2023-11-24

Acesso online. A biblioteca também possui exemplares impressos.

  • Título:
    Integração de ferramentas em bio e quimioinformática para o estudo de inibidores de cisteíno proteases
  • Autor: Matos, Thiago Kelvin Brito
  • Orientador: Leitão, Andrei
  • Assuntos: Aprendizado De Máquinas; Química Computacional; Mineração De Dados; Descoberta E Planejamento De Fármacos; Bioinformática; Quimioinformática; Computational Chemistry; Data Mining; Cheminformatics; Drug Discovery And Drug Design; Machine Learning; Bioinformatics
  • Notas: Tese (Doutorado)
  • Descrição: Inibidores de cisteíno proteases têm apresentado uma grande gama de atividades farmacológicas in vitro e in vivo devido à importância desta classe de alvos para processos fisiopatológicos no organismo humano, em parasitos e vírus. Este trabalho visa estabelecer modelos computacionais para a predição da atividade biológica e modo de interação de novos inibidores de cisteíno proteases, além da aplicação da quimioinformática usando modelos de aprendizado de máquinas para predizer a solubilidade em água de novas estruturas químicas. O trabalho foi baseado na mineração de dados referentes a inibidores de cisteíno catepsinas humanas (B, K, L, S) com definição de modelos qualitativos e/ou quantitativos para a predição da potência de novos inibidores de cisteíno proteases a serem sintetizados no grupo de pesquisa usando análise de fragmentos moleculares, docagem covalente e dinâmica molecular. Deste estudo, duas estruturas químicas foram selecionadas como mais promissoras para a inibição da catepsina L, a partir da modificação da região P3 da molécula visando a formação de uma ligação hidrogênio com o resíduo Gly61 no subsítio S3 da enzima. Outro estudo aplicou a docagem covalente em peptoides contendo nitrila, com a descrição da informação das interações intermoleculares e regiões com impedimento estérico que auxiliaram a compreensão do perfil bioativo desta série de inibidores de cisteíno proteases. A mesma estratégia foi aplicada em inibidor covalente da CALB, em um trabalho em colaboração que descreveu pela primeira vez o sítio ativo desta enzima. Este trabalho também envolveu aprendizado de máquina com a utilização de um software generativo chamado DeepFrag, modelagem molecular, análise de ligantes e macromoléculas de forma a integrar um fluxograma de análise de uma nova estrutura química visando uma predição automatizada de alguns parâmetros farmacodinâmicos e farmacocinéticos a partir da representação estrutural inicial na qual uma nova série de inibidores foi gerada para melhorar a seletividade da inibição de catepsina L.
  • DOI: 10.11606/T.75.2023.tde-29012024-105644
  • Editor: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USP; Universidade de São Paulo; Instituto de Química de São Carlos
  • Data de criação/publicação: 2023-11-24
  • Formato: Adobe PDF
  • Idioma: Português
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  • Realização: ABCD-USP USP   Logos de Redes Sociais: Freepik

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