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Mecanismos de ação da anexina A1 na doença intestinal inflamatória tratada com infliximabe

Silva, Marina De Paula

Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USP; Universidade de São Paulo; Faculdade de Ciências Farmacêuticas 2020-12-18

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  • Title:
    Mecanismos de ação da anexina A1 na doença intestinal inflamatória tratada com infliximabe
  • Author: Silva, Marina De Paula
  • Supervisor: Farsky, Sandra Helena Poliselli
  • Subjects: Receptores Para Peptídeos Formilados; Infliximabe; Doença Intestinal Inflamatória; Doença De Crohn; Anexina A1; Receptores Para Peptídeos Formilados
  • Notes: Tese (Doutorado)
  • Local notes: A DBDCQ não possui o exemplar impresso.
  • Description: As doenças inflamatórias intestinais (DIIs) são enfermidades crônicas desencadeadas por grave inflamação no trato gastrointestinal. Entre os mediadores imunes envolvidos na patogênese das DIIs, o fator de necrose tumoral alfa (TNF-α) e sugerido como citocina primordial. Assim, ferramentas de inativação da via do TNF-α, como o infliximabe (IFX), tem sido amplamente aplicadas no tratamento destas doenças. Embora o IFX seja eficaz na indução/manutenção de remissão das DIIs, ainda há relatos de efeitos adversos ou pacientes refratários a imunoterapia. Por esse motivo, e emergente a necessidade de identificar biomarcadores associados ao sucesso das terapias biológicas. Estudos prévios em pacientes com Doença de Crohn (DC) mostraram que a expressão da proteína anti-inflamatória anexina A1 (AnxA1) sistêmica e na mucosa intestinal e aumentada após IFX e correlacionada com a melhora da qualidade de vida. A AnxA1 e o seu peptídeo N-terminal, Ac2-26, desempenham suas funções na resolução da inflamação via receptores para peptídeo formilado (FPRs). No presente estudo, nós investigamos de que maneira os FPRs e a AnxA1 participam dos mecanismos do IFX. No modelo de colite experimental induzida por dextran sulfato de sódio (DSS) em camundongos selvagens (WT) e deficientes para AnxA1 endógena (AnxA1-/-), o IFX atenuou as manifestações clínicas da doença apenas em animais WT. O bloqueio dos FPRs com o antagonista Boc-2 reverteu a melhora observada nos animais tratados, enquanto a ausência da AnxA1 endógena revogou completamente a eficácia do tratamento. Ainda, a resposta inflamatória da colite foi exacerbada nos animais AnxA1-/- após IFX, que apresentaram redução de células T regulatórias e aumento da MMP9 no colon, encurtamento do intestino grosso, ausência de melhora histológica e mortalidade de 50%. Nos animais WT, por sua vez, o bloqueio dos FPRs impediu a melhora clínica e a regeneração das criptas mucosas, com desorganização da β-actina e da borda em escova. Nas células epiteliais do intestino da linhagem Caco-2 estimuladas por TNF-α in vitro, confirmamos que os efeitos protetivos do IFX nas junções celulares são perdidos após bloqueio do FPR1 e do FPR2, comprometendo a integridade desta barreira. No colon, o IFX induziu a expressão e secreção da AnxA1 em células da lamina própria após colite, e essa secreção foi dose-dependente em células da lamina própria tratadas ex vivo, demonstrando que a secreção da AnxA1 por células do tecido conjuntivo pode constituir um dos mecanismos resolutivos desta terapia. Em humanos, o tratamento com IFX na DC não modificou as expressões de FPR1 e FPR2 nos leucócitos circulantes ou da AnxA1 plasmática, não permitindo a diferenciação de pacientes responsivos ou não. No entanto, a AnxA1 tecidual estava aumentada em pacientes que respondem ao IFX, e os níveis de AnxA1 e FPR1 foram negativamente correlacionados a remissão histológica. Por fim, análises de bioinformática revelaram expressões diferenciais dos mRNAs de FPR1, FPR2 e AnxA1 no colon entre pacientes remissivos ou refratários mesmo antes do início das infusões, mas esse mesmo padrão não foi observado nos PBMCs do sangue. Em conclusão, sugerimos que a indução da AnxA1 pode ser um dos mecanismos de resolução do IFX, e que é complementado pela ativação de FPRs. Ainda, estes marcadores podem apresentar valor preditivo da eficácia do IFX, contribuindo para o alcance da remissão da DC de maneira mais rápida e permanente.
  • DOI: 10.11606/T.9.2020.tde-29092021-160428
  • Publisher: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USP; Universidade de São Paulo; Faculdade de Ciências Farmacêuticas
  • Creation Date: 2020-12-18
  • Format: Adobe PDF
  • Language: Portuguese
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