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Investigação dos mecanismos de resistência ao tratamento com halofuginona em leucemia mieloide aguda

Cândido, Larissa Ananias

Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USP; Universidade de São Paulo; Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto 2016-09-23

Online access. The library also has physical copies.

  • Title:
    Investigação dos mecanismos de resistência ao tratamento com halofuginona em leucemia mieloide aguda
  • Author: Cândido, Larissa Ananias
  • Supervisor: Donadi, Eduardo Antonio
  • Subjects: Apoptose; Halofuginona; Lma; Aml; Apoptosis; Halofuginone
  • Notes: Dissertação (Mestrado)
  • Description: A leucemia mieloide aguda (LMA) compreende um grupo heterogêneo de doenças hematológicas caracterizadas pela expansão clonal de células mieloides imaturas que apresentam diferentes tipos de alterações genéticas e epigenéticas. O diagnóstico requer a identificação de infiltração da medula óssea e/ou sangue por blastos mieloides leucêmicos em frequência igual ou superior a 20% das células nucleadas. Os tratamentos mais frequentemente empregados para a LMA englobam o uso de quimioterapia convencional com uso de citarabina e antraciclinas, bem como agentes imunoterápicos. Embora a pesquisa da biologia da LMA tenha levado ao desenvolvimento de novos agentes direcionados a alvos específicos como as mutações em FLT3, faltam avanços para os pacientes com outras leucemias que não a leucemia promielocítica aguda (LPA). A halofuginona (HF) é um derivado halogenado de febrifugina, que possui propriedades antifibróticas, anticancerígenas, antiinflamatórias e pró-apoptóticas. No presente estudo, avaliamos a indução de apoptose pela HF nas linhagens de LMA Kasumi-1,THP-1, MV4-11, U937 e OCI-AML3, verificando a sensibilidade ao tratamento. Verificamos que a linhagem Kasumi-1 foi sensível à atividade pró-apoptótica da HF exibindo dose efetiva 50 DE50 de 125,58 ng/ml, e que as células THP-1 foram resistentes exibindo DE50 de 786,15 ng/ml. As células Kasumi-1 sofreram diminuição significativa da percentagem de células na fase S do ciclo celular, enquanto que as percentagens de células THP-1 em qualquer das fases analisadas não se alterou em comparação às amostras controles tratadas com veículo. Usando a metodologia de Western Blot, foi detectada a ativação da via das caspases com aumento da clivagem de caspase 3 após 3 horas de incubação com HF nas amostras de células Kasumi-1 e após 12 horas para as células THP-1. Bandas correspondentes a forma clivada de PARP foram identificadas em amostras de células Kasumi-1 após 12 horas de tratamento e nas amostras de células THP-1 após 3 horas de tratamento. Usando a metodologia de Proteome Profiler TM Array - HumanPhospho-Kinase Array para rastreio de proteinas fosforiladas pelo tratamento com HF, detectamos que houve modulação de 3 proteínas diferencialmente para as duas linhagens, 9 proteínas moduladas exclusivamente nas células Kasumi-1 e 6 exclusivamente nas células THP-1 . Entre as alterações mais relevantes, destacamos a diminuição da fosforilação de Stat3 e Stat5 nas células Kasumi-1 e a diminuição das formas fosforiladas de p53 nas células THP-1. Nossos achados confirmam o efeito pró-apoptótico da HF, sobretudo nas células Kasumi-1, e sugerem que este efeito envolva a diminuição das fosforilações de Stat3 e de Stat5.
  • DOI: 10.11606/D.17.2017.tde-06012017-164157
  • Publisher: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USP; Universidade de São Paulo; Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto
  • Creation Date: 2016-09-23
  • Format: Adobe PDF
  • Language: Portuguese
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