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Investigação dos efeitos moleculares e celulares de variantes no gene RELN identificadas em um paciente com Transtorno do Espectro Autista

Sánchez, Sandra Mabel Sánchez

Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USP; Universidade de São Paulo; Instituto de Biociências 2018-01-31

Acesso online. A biblioteca também possui exemplares impressos.

  • Título:
    Investigação dos efeitos moleculares e celulares de variantes no gene RELN identificadas em um paciente com Transtorno do Espectro Autista
  • Autor: Sánchez, Sandra Mabel Sánchez
  • Orientador: Santos, Andrea Laurato Sertie
  • Assuntos: Relina; Trantorno Do Espectro Autista; Variantes Raras; Autism Spectrum Disorder; Mtorc1 Signaling Pathways; Rare Variants; Reelin; Reelin-Dab1
  • Notas: Dissertação (Mestrado)
  • Descrição: O transtorno do espectro do autismo (TEA) constitui um grupo heterogêneo e altamente prevalente de doenças do neurodesenvolvimento. Análises genômicas recentes têm revelado um grande número de variantes genéticas potencialmente deletérias nos pacientes com TEA, a maioria rara ou privada. Um enorme desafio atual é determinar quais dentre essas variantes são as que de fato estão envolvidas na etiologia do transtorno nos pacientes, e quantas variantes patogênicas são necessárias para a penetrância completa do TEA em cada paciente. Recentemente, por meio do sequenciamento completo do exoma de um subgrupo de pacientes com TEA não-sindrômico - nos quais observamos hiperfuncionamento da via de sinalização intracelular mTORC1 - identificamos que um dos pacientes (referido como F2688) é heterozigoto composto para variantes de substituição de aminoácidos raras e potencialmente deletérias no gene ELN. Este gene codifica Relina, uma grande glicoproteína de matriz extracelular que, por meio da ativação da proteína Dab1 e de diferentes vias de sinalização intracelular, controla a migração e o posicionamento dos neurônios, a arborização de neuritos, e o funcionamento das sinapses em várias regiões do encéfalo, tanto no desenvolvimento embrionário como na vida adulta. Estudos anteriores já haviam descrito variantes em heterozigose potencialmente de perda de função no gene RELN em pacientes com TEA; contudo, nenhum desses estudos investigou disfunção da sinalização Relina-Dab1 nos pacientes e, portanto, os efeitos moleculares e celulares de tais variantes sobre células neurais humanas ainda são poucos explorados. Neste trabalho, utilizando células neuroprogenitoras (NPCs) derivadas de células-tronco pluripotentes induzidas do paciente F2688, de outros pacientes com TEA sem mutação em RELN (n=5) e de indivíduos controles (n=5), nós descrevemos que as NPCs do paciente F2688 apresentam: i) disfunção da via de sinalização Relina-Dab1; ii) hiperfuncionamento da via de sinalização mTORC1; iii) crosstalk anormal entre as vias de sinalização Relina-Dab1 e mTORC1, o qual é atenuado com o uso da rapamicina, um inibidor específico de mTORC1. Portanto, nossos resultados sugerem, pela primeira vez, uma relação anormal entre as vias de sinalização Relina-Dab1 e mTORC1 em TEA não-sindrômico
  • DOI: 10.11606/D.41.2018.tde-03042018-130249
  • Editor: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USP; Universidade de São Paulo; Instituto de Biociências
  • Data de criação/publicação: 2018-01-31
  • Formato: Adobe PDF
  • Idioma: Português
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