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Mecanismos de atuação do sistema nitrérgico na modulação das discinesias induzidas pela L-DOPA em ratos parkinsonianos

Fernando Eduardo Padovan Neto Elaine Aparecida Del Bel

2013

Localização: FMRP - Fac. Medicina de Ribeirão Preto    (Padovan Neto, Fernando Eduardo )(Acessar)

  • Título:
    Mecanismos de atuação do sistema nitrérgico na modulação das discinesias induzidas pela L-DOPA em ratos parkinsonianos
  • Autor: Fernando Eduardo Padovan Neto
  • Elaine Aparecida Del Bel
  • Assuntos: ÓXIDO NÍTRICO; DISCINESIAS; DOENÇA DE PARKINSON; RATOS; AGENTES DOPAMINÉRGICOS
  • Notas: Tese (Doutorado)
  • Descrição: A L-3,4-dihidroxifenilalanina (L-DOPA), precursor da dopamina, é o tratamento sintomático mais efetivo da doença de Parkinson. Entretanto, sua administração prolongada provoca complicações motoras debilitantes, os movimentos involuntários anormais ou discinesias. Recentemente, nosso grupo demonstrou utilizando um modelo animal da doença de Parkinson que inibidores da enzima que sintetiza óxido nítrico (NO), denominadas sintases de NO (NOS), apresentam atividade antidiscinética sem comprometer os efeitos antiparkinsonianos da L-DOPA. O objetivo geral do estudo foi elucidar alguns mecanismos de atuação do NO nas complicações motoras induzidas pela L-DOPA quando utilizada na terapia da doença de Parkinson. Foi realizada a microinjeção unilateral da neurotoxina 6hidroxidopamina (6-OHDA) no feixe prosencefálico medial de ratos para induzir a degeneração de neurónios dopaminérgicos na substância negra compacta. Foram avaliados os efeitos,sobre as discinesias induzidas pela L-DOPA, da administração crónica do 7-nitroindazol (7-NI, 30 mg/kg, i.p., inibidor preferencial da isoforma neuronal da NOS [nNOS])e do azul de metileno (2 e 6 mg/kg, i.p., inibidor da enzima guanilato ciclase solúvel [sGC] e da NOS) 30 min antes da administração de L-DOPA (10 ou 30 mg/kg, gavagem, durante 21 dias). Foi analisado o efeito da microinjeção do 7-NI (0,03;0,1 e 1 mmol) ou do RNA de interferência (RNAi, complementar à sequência da nNOS) no estriado dorso-lateral (ipsilateral à lesão) sobre as discinesias induzidas pela L-DOPA. Foi realizada a análise por imunocitoquimica no estriado e regiões do sistema nigroestriatal, da enzima nicotinamida adenina dinucleotideo fosfato diaforase (NADPH-d) e da expressão do fator de transcrição Fos-B/’delta’Fos-B. No estriado dorsal, a expressão das proteínas nNOS, sGC e da proteína quinase regulada por sinal extracelular (ERK1/2) foram analisadas por
    Western blot. A administração de 7-NI, injetado i.p. ou intra-estriado, reduziu/impediu a manifestação das discinesias induzidas pela L-DOPA. Efeito similar foi obtido com a microinjeção de iRNA para silenciar a proteina nNOS. O azul de metileno na dose de 2 mg/kg bloqueou a manifestação das discinesias induzidas pela L-DOPA. O 7-NI (i.p.) impediu o aumento da expressão do fator de transcrição Fos-B/~Fos-B induzido pela L-DOPA no estriado (setores medial e dorso-lateral), no núcleo acumbens (porções core e shell) e córtex motor primário. A diminuição da proteína Fos-B/‘delta’Fos-B foi estatisticamente significativanos interneurônios estriatais marcados positivamente para NADPH-d. O 7-NI impediu ainda o aumento da expressão das proteínas nNOS, sGC e ERK1/2 fosforilada no estriado dorsal. Esse estudo corrobora e amplia nossos resultados demonstrando que o sistema nitrérgico: (i) tem papel nas discinesias induzidas por L-DOPA em ratos parkinsonianos; (ii) atua por meio da via que utiliza a nNOS e sGC no estriado dorsal, diminuindo a expressão do fator de transcrição FosB/‘delta’Fos-B e a fosforilação da proteína ERK1/2. Os resultados são relevantes para compreensão dos mecanismos moleculares responsáveis pelo estabelecimento das discinesias induzidas pelaL-DOPA
  • Data de criação/publicação: 2013
  • Formato: 109 p anexos.
  • Idioma: Português
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