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Planejamento racional de drogas contra tripanosomatídeos: gGAPDH de Trypanosoma cruzi e XPRT de Leishmania major

Castilho, Marcelo Santos

Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USP; Universidade de São Paulo; Instituto de Física de São Carlos 2004-02-27

Acesso online. A biblioteca também possui exemplares impressos.

  • Título:
    Planejamento racional de drogas contra tripanosomatídeos: gGAPDH de Trypanosoma cruzi e XPRT de Leishmania major
  • Autor: Castilho, Marcelo Santos
  • Orientador: Oliva, Glaucius
  • Assuntos: Cristalografia De Raios X; Tripanosomatídeos; Ggapdh; Docking; Xprt; Trypanosomatids; X-Ray Crystallography
  • Notas: Tese (Doutorado)
  • Descrição: Com o objetivo de descobrir moléculas com atividade inibitória contra enzimas alvo de tripanosomatídeos, as estruturas cristalográficas da enzima gliceraldeído-3-fosfato desidrogenase em complexo com dois análogos de 1,3-bisfosfoglicerato (compostos 30 e 33) foram determinadas por difração de raios X, estudos de modelagem molecular foram realizados e o gene xprt (xantina fosforibosiltransferase) de Leishmania major foi clonado e super-expresso em Escherichia coli, e a enzima correspondente foi purificada e caracterizada cinéticamente. O complexo gGAPDH-33 foi determinado até 2,5A e revelou como esse análogo do intermediário tiocetal se liga na enzima. O modelo final da proteína com o inibidor foi refinado utilizando um conjunto de dados com 97,5% de completeza, com um R final de 0,20. Essa estrutura cristalográfica fornece a primeira evidência experimental do mecanismo flip-flop, que descreve como o substrato se desloca do sítio de ligação do fosfato inorgânico para o sítio do fosfato orgânico. O complexo gGAPDH-30 foi determinado até 2,75A de resolução, a partir de um conjunto de dados com 92,4% de completeza e revela o modo de interação dessa classe de inibidores com a gGAPDH. O modelo final apresenta R igual a 0,19. Essa estrutura foi utilizada para estudos de modelagem molecular que explicam a diferença de atividade dessa classe de inibidores entre a gGAPDH de Trypanosoma cruzi e de Trypanosoma brucei. Com relação a XPRT de L. major, essa enzima apresenta uma grande afinidade por hipoxantina, quando comparada a enzima homóloga de L. donovani. Com a finalidade de tentar entender esse comportamento, estudos de modelagem por homologia estão sendo realizados.
  • DOI: 10.11606/T.76.2004.tde-13092007-104317
  • Editor: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USP; Universidade de São Paulo; Instituto de Física de São Carlos
  • Data de criação/publicação: 2004-02-27
  • Formato: Adobe PDF
  • Idioma: Português
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