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Influência do miR-10b na proliferação e capacidade invasiva de osteossarcoma

Roberto, Gabriela Molinari

Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USP; Universidade de São Paulo; Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto 2017-07-20

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  • Title:
    Influência do miR-10b na proliferação e capacidade invasiva de osteossarcoma
  • Author: Roberto, Gabriela Molinari
  • Supervisor: Annichini, Maria Sol Brassesco
  • Subjects: Hoxd10; Metástase; Mir-10b; Osteossarcoma; Hoxd10; Metastasis; Osteosarcoma
  • Notes: Dissertação (Mestrado)
  • Description: O Osteossarcoma (OS) é o tumor ósseo pediátrico mais comum. O tratamento atual consiste em remoção cirúrgica e quimioterapia multimodal neo- e adjuvante. No entanto, um terço dos pacientes são acometidos por recorrência pós-cirúrgica e metástases distantes sendo que apenas 20% daqueles com metástase sobrevivem após 5 anos. Diversos miRNAs vêm sendo apontados como metastamiRs, dentre eles o miR-10b. Este microRNA encontra-se hiperexpresso em uma série de tumores e associado a pior prognóstico. Estudos prévios têm demostrado que o miR-10b atua nos processos invasivos principalmente pareando-se de forma incompleta com o RNA mensageiro do gene HOXD10 e assim inibindo a sua tradução. Este fator de transcrição, assim como todos os membros da família dos genes HOX, exerce sua função ativando e reprimindo genes vitais para os processos de crescimento e diferenciação celular (inclusive durante o desenvolvimento do tecido ósseo), sendo também descrito como desregulado em diversos tumores. Em vista disso, o presente trabalho teve como objetivo estudar a influência do miR-10b no OS e sua associação com o gene HOXD10 em relação aos processos de proliferação, invasão e migração celular. Para tanto, foi avaliada a expressão de ambos em amostras tumorais, bem como os efeitos da modulação da expressão de miR-10b na capacidade proliferativa e invasiva de linhagens celulares de OS. Nossos resultados mostraram uma associação inversa entre os níveis de expressão do miR-10b e o grau de malignidade. O aumento de miR-10b in vitro levou a supressão da capacidade clonogênica e à redução dos processos de adesão, migração e invasão, sugerindo um papel de supressor tumoral em OS. Não foi encontrada correlação entre a expressão gênica do miR-10b e a do HOXD10, e ainda o aumento deste microRNA não alterou a expressão proteica do fator de transcrição. Sendo assim, o mecanismo pelo qual miR-10b contribui para a agressividade do OS permanece indefinido, mas parece ser independente de HOXD10. Paralelamente, a expressão do gene KLF4 (recentemente descrito como alvo direto de miR-10b) e de genes sabidamente associados à invasão (MMP2 e ROCK1) e proliferação (TP53 e BCL2) tampouco foi afetada após transfecção. Por outro lado, apesar de não ter sido confirmado como alvo de miR-10b no nosso estudo, HOXD10 foi encontrado significativamente hiperexpresso nas amostras de OS. Assim, considerando a importância da desregulação de vias de desenvolvimento no surgimento de tumores pediátricos e a participação do HOXD10 no desenvolvimento ósseo, o seu papel como oncogene e seu potencial como alvo terapêutico neste tipo tumoral merecem estudos posteriores.
  • DOI: 10.11606/D.17.2018.tde-12042018-120108
  • Publisher: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USP; Universidade de São Paulo; Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto
  • Creation Date: 2017-07-20
  • Format: Adobe PDF
  • Language: Portuguese
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