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Planejamento de inibidores seletivos de sirtuína 2 de tripanossomatídeos baseado em fragmentos moleculares (FBDD)

Gomes, Renan Augusto

Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USP; Universidade de São Paulo; Faculdade de Ciências Farmacêuticas 2021-02-04

Acesso online. A biblioteca também possui exemplares impressos.

  • Título:
    Planejamento de inibidores seletivos de sirtuína 2 de tripanossomatídeos baseado em fragmentos moleculares (FBDD)
  • Autor: Gomes, Renan Augusto
  • Orientador: Trossini, Gustavo Henrique Goulart
  • Assuntos: Quimioinformática; Doença De Chagas; Doença Do Sono; Epigenética; Fragmentos Moleculares; Chagas Disease; Molecular Fragments; Epigenetics; Cheminformatics; Sleeping Sickness
  • Notas: Tese (Doutorado)
  • Descrição: É conhecida a carência das doenças tropicais negligenciadas por novos fármacos eficazes, com reduzida toxicidade, de fácil administração e reduzido custo. As doenças de Chagas e do sono, causadas pelos protozoários Trypanosoma cruzi e T. brucei, respectivamente, não são exceção. A identificação de novos alvos terapêuticos parasitários, como as sirtuínas-2, contribuiu para a melhora dessa perspectiva, mas o conhecimento produzido acerca deles ainda é inexpressivo. Neste estudo, as proteínas 1 relacionadas a sirtuínas-2 de T. brucei (TbSir2rp1) e T. cruzi (TcSir2rp1), enzimas participantes da regulação epigenética parasitária, foram estudadas por meio de técnicas in silico e in vitro para o desenvolvimento de inibidores baseados em fragmentos moleculares (FBDD). A partir da construção modelos de estrutura terciárias dos alvos por modelagem comparativa e estudo das respectivas estruturas primárias, foram identificados 12 resíduos a serem explorados para a descoberta de inibidores potentes e cinco resíduos para contribuir com perfil seletivo em relação à Sir2 humana. A obtenção das enzimas parasitárias e determinação das respectivas constantes cinéticas foram realizadas com sucesso para a determinação das condições para os estudos de inibição enzimática in vitro. Na triagem em dose única de biblioteca de fragmentos, dezenas de compostos inibiram ao menos 50% das Sir2rp1 a 500 µM. Após a determinação de seis curvas de concentração-resposta para os compostos mais promissores, a exploração do espaço químico consistiu na investigação de 28 compostos derivados dos dois fragmentos mais potentes (IC50 = 17,8 e 77,9 µM). Com base em valores de inibição de Sir2 humana e atividade tripanocida disponíveis na base de dados pública ChEMBL e descritores químicos interpretáveis, foram construídos modelos preditivos classificatórios validados para a identificação de compostos com potencial perfil tripanocida contra ambos os parasitas e seletivo em relação à enzima humana. Por fim, como resultado de protocolo de triagem virtual, foram identificados compostos cinco compostos derivados dos fragmentos triados com reatividade desprezível, perfil tripanocida e seletivo, alta solubilidade, alta complementaridade com o sítio ativo das Sir2rp1 e propriedades ADME-Tox favoráveis para considerá-los como candidatos a agentes quimioterápicos contra os parasitas.
  • DOI: 10.11606/T.9.2021.tde-09062022-112130
  • Editor: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USP; Universidade de São Paulo; Faculdade de Ciências Farmacêuticas
  • Data de criação/publicação: 2021-02-04
  • Formato: Adobe PDF
  • Idioma: Português
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