skip to main content
Idioma:
Tipo de recurso Mostra resultados com: Mostra resultados com: Índice

Alterações genômicas e epigenômicas nas manifestações anatomopatológicas e cognitivas da doença de Alzheimer

Villela, Darine Christina Maia

Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USP; Universidade de São Paulo; Instituto de Biociências 2014-09-19

Acesso online. A biblioteca também possui exemplares impressos.

  • Título:
    Alterações genômicas e epigenômicas nas manifestações anatomopatológicas e cognitivas da doença de Alzheimer
  • Autor: Villela, Darine Christina Maia
  • Orientador: Rosenberg, Carla
  • Assuntos: Variação No Número De Cópias De Segmentos De Dna (Cnv); Metilação Do Dna; Array-Cgh; Desequilíbrios Genômicos; Doença De Alzheimer; Genomic Imbalance; Dna Methylation; Copy Number Variation (Cnv); Alzheimer'S Disease
  • Notas: Tese (Doutorado)
  • Descrição: A doença de Alzheimer (DA) é a causa mais comum de demência na população, sendo responsável por cerca de 50 a 60% dos casos. Embora o diagnóstico clínico da doença na maioria das vezes seja acurado, a confirmação da DA só é feita post mortem através principalmente da caracterização dos dois tipos principais de lesões neurais: depósitos extracelulares de placas de β amiloide e emaranhados de proteína tau hiperfosforilada. Até o momento, o envolvimento de apenas quatro genes foi confirmado na etiologia da DA, três deles (APP, PSEN1 e PSEN2) associados à forma familial de herança mendeliana, que corresponde a um tipo raro e grave. No entanto, apesar de inúmeros trabalhos de associação genômica, (Genome wide association studies- GWAS) sugerirem uma possível participação de vários outros genes na suscetibilidade à manifestação da forma multifatorial da DA, o gene APOE, ainda é o único consistente e reproduzivelmente associado à doença. As descobertas derivadas dos GWAS investigando o papel de SNPs coletivamente explicam somente uma pequena porcentagem da variação herdada que contribui para o risco de desenvolver a DA. Atualmente, há novas abordagens para investigar a base genética do restante da variabilidade fenotípica herdada e que pode influenciar a suscetibilidade ao desenvolvimento de doenças complexas. O papel da variação do número de cópias de segmentos de DNA (Copy Number Variation - CNV) na genética de doenças complexas foi demonstrado por diversos estudos nos últimos anos e evidencia que desequilíbrios genômicos também podem contribuir significantemente para a resistência ou susceptibilidade a várias patologias. Outro aspecto que vem assumindo crescente importância é a análise de modificações epigenéticas que podem constituir um mecanismo molecular básico e contribuir diretamente para a patogênese da DA. Logo, este trabalho teve como objetivo principal investigar dois aspectos relacionados à DA: (1) a identificação de CNVs que podem estar contribuindo para o desenvolvimento da forma multifatorial da DA, usando a técnica de array-CGH, e (2) a análise de alterações do padrão global de metilação do DNA no córtex frontal de indivíduos com a forma multifatorial da DA, usando um microarranjo que interroga o status de metilação de 450.000 sítios CpGs. Em nossa investigação sobre desequilíbrios genômicos na DA, identificamos 6 CNVs raras com conteúdo gênico relevante para o fenótipo investigado. Dois indivíduos distintos do grupo DA apresentam microduplicações em genes que codificam diferentes subunidades do mesmo tipo de canal de Ca2+ dependente de voltagem, o tipo L. Além disso, dos outros genes selecionados como especialmente interessantes, 4 estão envolvidos em diferentes processos inflamatórios e 1 é responsável por codificar a enzima nicotinamida fosforibosiltransferase, participante importante da via de biossíntese da molécula nicotinamida adenina dinucleotídeo (NAD). A implicação de um possível envolvimento de mediadores da sinalização celular do Ca2+ e da via de biossíntese da NAD na etiologia da DA também foi reforçada pelos nossos resultados sobre o padrão de metilação do DNA na DA. Dois genes importantes para a homeostasia intracelular do Ca2+ e via de biossíntese da NAD apresentaram sítios CpGs diferenciamente metilados nos sujeitos com DA
  • DOI: 10.11606/T.41.2014.tde-16012015-143817
  • Editor: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USP; Universidade de São Paulo; Instituto de Biociências
  • Data de criação/publicação: 2014-09-19
  • Formato: Adobe PDF
  • Idioma: Português
Links
Voltar para lista de resultados
Ir para página anteriorAnterior Resultado  5 AvançarIr para próxima página

  • Realização: ABCD-USP USP   Logos de Redes Sociais: Freepik

Buscando em bases de dados remotas. Favor aguardar.