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Planejamento de inibidores das enzimas diidroorotato desidrogenase de Trypanosoma cruzi e Leishmania major

Pinheiro, Matheus Pinto

Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USP; Universidade de São Paulo; Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto 2012-04-25

Acesso online. A biblioteca também possui exemplares impressos.

  • Título:
    Planejamento de inibidores das enzimas diidroorotato desidrogenase de Trypanosoma cruzi e Leishmania major
  • Autor: Pinheiro, Matheus Pinto
  • Orientador: Costa, Maria Cristina Nonato; Montanari, Carlos Alberto
  • Assuntos: Cristalografia De Raios-X; Diidroorotato Desidrogenase; Docagem; Trypanosoma Cruzi Cepa Y; Planejamento De Inibidores; Leishmania Major; Trypanosoma Cruzi Y Strain; Inhibitor Design; Docking; Dihydroorotate Dehydrogenase; X-Ray Crystallography
  • Notas: Tese (Doutorado)
  • Descrição: A enzima diidroorotato desidrogenase (DHODH) catalisa a conversão de diidroorotato em orotato, a quarta e única reação redox da via metabólica da síntese de novo de nucleotídeos de pirimidina. DHODH tem sido explorada como alvo validado para terapias contra doenças proliferativas e parasitárias e, em particular, tem sido considerada um alvo atraente para o planejamento de fármacos com ação contra tripanossomatídeos, como parasitos dos gêneros Trypanosoma e Leishmania, que conjuntamente são responsáveis por doenças e mortes que acometem milhões de pessoas em todo o mundo. Neste trabalho, através da combinação de técnicas de DNA recombinante, termofluor, cristalografia de raios-X e ensaios de inibição in vitro e in silico, foi possível identificar sítios alvos na estrutura da DHODH para o desenvolvimento de ligantes, identificar inibidores potentes e seletivos contra as DHODHs de Leishmania major e Trypanosoma cruzi e, caracterizar seus mecanismos de inibição. Finalmente, o efeito leishmanicida observado em nossos ensaios anti-promastigota e os baixos níveis de citotoxicidade observados em células de mamíferos sugerem que alguns dos compostos identificados durante o desenvolvimento deste projeto como potentes inibidores da enzima DHODH poderão ser utilizados como protótipos para o desenvolvimento de fármacos com ação leishmanicida e tripanocida. Combinados, nossos resultados forneceram uma nova e importante contribuição para a compreensão do mecanismo de ação das enzimas DHODH da classe 1A e para o desenho de fármacos baseado nas estruturas das enzimas diidroorotato desidrogenase de Leishmania major e Trypanosoma cruzi. Além disso, a alta identidade sequencial e estrutural observada entre as enzimas de tripanossomatídeos sugerem que uma única estratégia para o desenho de inibidores baseado em estrutura poderá ser usada para explorar a enzima DHODH como alvo terapêutico para várias doenças negligenciadas tropicais como Leishmaniose, Doença do sono e Doença de Chagas
  • DOI: 10.11606/T.60.2012.tde-27062012-154855
  • Editor: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da USP; Universidade de São Paulo; Faculdade de Ciências Farmacêuticas de Ribeirão Preto
  • Data de criação/publicação: 2012-04-25
  • Formato: Adobe PDF
  • Idioma: Português
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