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Participação das metaloproteinases da matriz extracelular nas alterações vasculares associadas à hipertensão renovascular efeitos de antioxidantes

Michele Mazzaron de Castro José Eduardo Tanus dos Santos

2008

Localização: FMRP - Fac. Medicina de Ribeirão Preto    (Castro, Michele Mazzaron de )(Acessar)

  • Título:
    Participação das metaloproteinases da matriz extracelular nas alterações vasculares associadas à hipertensão renovascular efeitos de antioxidantes
  • Autor: Michele Mazzaron de Castro
  • José Eduardo Tanus dos Santos
  • Assuntos: METALOPROTEINASES; HIPERTENSÃO; ANTIOXIDANTES (EFEITOS); FARMACOLOGIA
  • Notas: Tese (Doutorado)
  • Descrição: A hipertensão arterial sistêmica (HAS) é considerada um grande problema de saúde pública no mundo, e está amplamente relacionada a significativas alterações morfológicas e funcionais no aparelho cardiovascular. Metaloproteinases (MMPs) são endopeptidases cálcio-dependente, contendo zinco, que apresentam um papel importante na disfunção endotelial e no remodelamento tecidual de várias doenças cardiovasculares, inclusive a hipertensão. Aumentos na atividade destas enzimas podem levar à degradação excessiva das proteínas da matriz extracelular (MEC), além de acentuar a migração de células musculares lisas e monócitos. Isto pode contribuir para as alterações estruturais observadas nos vasos sangüíneos durante a hipertensão. Neste contexto, estudos clínicos e em modelos animais de hipertensão mostraram um aumento significativo da expressão e atividade da MMP-2 (72-kDa gelatinase A) e MMP-9 (92-kDa gelatinase B), tanto no plasma quanto em tecidos cardíacos e vasculares. Interessantemente, estudos in vitro mostraram que o aumento da atividade destas MMPs pode estar relacionado diretamente ao estresse oxidativo gerado pela ativação de enzimas pro-oxidantes, tais como a NADPH oxidase vascular e a xantina oxidase. Neste contexto, o modelo experimental 2R-1C foi proposto para este estudo por apresentar concentrações elevadas de EROs associadas ao aumento da renina plasmática e angiotensina II. Estas ações, associadas a um aumento da pressão intra-luminal, podem ser
    muito importantes para ativação das MMPs, o que pode contribuir para as alterações vasculares observadas neste modelo de hipertensão. Desta maneira, os objetivos deste trabalho foram 1) verificar se aumentos na expressão e atividade destas MMPs podem contribuir para o aumento da pressão arterial e para as alterações vasculares observadas neste modelo. 2) verificar se aumentos nas concentrações das EROs podem contribuir para esta maior ativação enzimática. Para isto, foi utilizada a doxiciclina, um inibidor inespecífico de MMPs, e diferentes tipos de antioxidantes. A atividade e expressão das MMPs foram avaliadas por zimografia em gel e in situ, pelo método de captura de anticorpo e imunohistoquímca. Já a expressão do RNAm da MMP-2 e do TIMP-2 foi analisada por Real Time RT -PCR. Os parâmetros funcionais e estruturais da aorta foram determinados por reatividade vascular e morfologia, respectivamente. Por fim, as concentrações vasculares de EROs foram analisadas usando o dihidroetídeo (DHE) in situ e por citmometria de fluxo. O í tratamento com a doxiciclina atenuou o aumento da pressão arterial nos animais 2R- 1C (p<0,01) e preveniu a redução do relaxamento dependente do endotélio nestes animais. Além disso, a doxiciclina preveniu aumentos na espessura da camada media da aorta (p<0,01) e a deposição elevada de colágeno e elastina. Houve um aumento significativo da expressão e atividade da MMP-2 nas aortas destes animais hipertensos (todos, p<0,05)
    em paralelo a um aumento da razão da expressão do RNAm da MMP-2/TIMP-2 (p<0,01). Da mesma maneira, o tratamento com ambos os antioxidantes atenuou o aumento da pressão arterial nos animais 2R-1C (ambos, p<0,05) e preveniu a redução do relaxamento dependente do endotélio pela acetilcolina. O tempol, mas não o apocinin (p>0,05), também preveniu o remodelamento vascular hipertrófico observado nestes animais (p<0,01). Além disso, o tratamento com o tempol atenuou aumentos na atividade e expressão da MMP-2 (ambos, p<0,05) em paralelo à diminuição do estresse oxidativo (p<0,05). Estes resultados sugerem que 1) as MMPs podem contribuir para o aumento da pressão arterial e para as alterações vasculares observadas neste modelo experimental. 2) Aumentos nas concentrações de EROs podem estar diretamente relacionados com esta atividade aumentada da MMP-2
  • Data de criação/publicação: 2008
  • Formato: 119 p. anexos.
  • Idioma: Português
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